Teil II Im Klartext: Wann und wie sich das Melanom ins Gehirn ausbreitet und wie es behandelt wird

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Hintergrundinformationen zu Melanomen und anderen bösartigen Erkrankungen des Gehirns

Von allen Krebsarten bei Erwachsenen hat das Melanom die höchste Wahrscheinlichkeit, ins Gehirn zu streuen . Lungen- und Brustkrebs befallen das Gehirn zwar etwas seltener, sind aber in der Allgemeinbevölkerung deutlich häufiger, sodass die Prävalenz von Hirnmetastasen bei Lungen- und Brustkrebs höher ist als bei Melanomen. Melanome sind leider relativ resistent gegenüber Strahlentherapie , insbesondere im Vergleich zu Brust- und Lungenkrebs, die oft erfolgreich mit verschiedenen Strahlentherapieformen behandelt werden können. Daher stellt die Behandlung von Melanomen besondere Herausforderungen dar, die zu einzigartigen Lösungsansätzen geführt haben. Diese zeigen nun erste Erfolge und ebnen den Weg für neue Forschungen.

Kurze Erläuterung der Besonderheiten des Melanoms und seiner Art, ins Gehirn zu gelangen

Der Hauptweg der Ausbreitung von Tumoren ins Gehirn führt über den Blutkreislauf. Lymphgefäße spielen zwar bei einigen Formen der Tumorausbreitung eine Rolle, transportieren aber keine Krebszellen ins Gehirn. Zwar streuen Lungenkrebsarten häufiger ins Gehirn (da praktisch das gesamte Blut, das zum Gehirn und in alle anderen Organe und Körperteile gelangt, auch die Lunge passieren muss, um mit Sauerstoff angereichert zu werden), doch ist eine Beteiligung des Gehirns keineswegs von einer Ausbreitung in die Lunge abhängig – es sei denn, der Krebs befällt die Lunge mikroskopisch und ist mit den üblichen bildgebenden Verfahren nicht nachweisbar.

Viele Labore und Wissenschaftler arbeiten daran, die biologischen Grundlagen von Melanomzellen zu verstehen, die dazu führen, dass sie ins Gehirn wandern, sich dort ansiedeln und wachsen. Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und Hirnmetastasen sterben häufig an Komplikationen im Gehirn. Die wahrscheinlich häufigste Komplikation, die zum Tod durch ein Melanom im Gehirn führt, sind Blutungen und/oder Schwellungen, die zum Verlust wichtiger Hirnfunktionen führen. Melanome sind besonders gut durchblutet, und diese Gefäße sind sehr fragil und bluten leicht, sogar spontan ohne Verletzung oder andere Ursachen wie Antikoagulation oder niedrige Thrombozytenzahl. Melanome im Gehirn sind oft von Schwellungen (Ödemen) umgeben, die hohe Steroiddosen erfordern können, um die Ödeme zu reduzieren und Symptome wie Kopfschmerzen oder neurologische Ausfälle zu lindern. Steroide wirken nicht immer; außerdem kann die Steroidtherapie durch Muskelschwäche, opportunistische Infektionen (die ein geschwächtes Immunsystem ausnutzen ), Diabetes oder psychotisches Verhalten kompliziert werden. Manchmal kann die Schwellung durch eine Behandlung mit Medikamenten kontrolliert werden, die das Wachstum oder die Durchlässigkeit von Blutgefäßen verringern, wie zum Beispiel Bevacizumab (Avastin), ein Antikörper, der auch bei Kombinationsbehandlungen für andere Arten von Tumoren eingesetzt wird.

Im Idealfall werden die tieferliegenden Ursachen der Melanomstreuung ins Gehirn von Laborforschern entschlüsselt, sodass Patienten mit hohem Risiko für diese Komplikation lange vor ihrem Auftreten identifiziert werden können. Durch das Verständnis dieser Faktoren könnten Interventionen auf bisher nicht verfügbare Weise möglich werden, um Hirnmetastasen letztendlich ganz zu verhindern . Es existiert bereits eine umfangreiche Literatur (veröffentlichte Berichte aus der klinischen und experimentellen Forschung), die versucht, das metastasierende Verhalten von Melanomen im Gehirn zu erklären . Viele dieser Berichte konzentrieren sich jedoch nur auf ein oder wenige Merkmale, die das Risiko für Hirnmetastasen erhöhen. Wir wissen aber, dass die Zusammenhänge weitaus komplexer sind und nicht durch die Untersuchung einzelner oder weniger Faktoren erklärt werden können. Wie so viele andere Phänomene bei Krebs wird das Verständnis der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Hirnmetastasen wahrscheinlich ein komplexes Modell oder einen Algorithmus erfordern, der mehrere unabhängige oder teilweise miteinander verbundene Faktoren integriert und diese anschließend an Tieren und dann an Menschen testet.

Erkennen eines Melanoms, wenn es bereits ins Gehirn metastasiert ist

Die beste Methode zur Erkennung von Hirnanomalien ist fast immer die MRT (Magnetresonanztomographie). Das Bildgebungsgerät arbeitet mit einem sehr starken Magneten, der keine Strahlenbelastung verursacht. Auch das intravenös verabreichte Kontrastmittel, das zur optimalen Darstellung aller Hirnstrukturen injiziert wird, ist in der Regel ungiftig. MRT-Aufnahmen des Gehirns zeigen sehr deutlich das normale Hirngewebe sowie eine Vielzahl von Anomalien, von Gefäßveränderungen über Infektionen und gutartige Tumore bis hin zu bösartigen Tumoren – entweder primären Hirntumoren oder Metastasen von Tumoren, die außerhalb des Gehirns entstehen (wie beispielsweise Melanome).

Da sich ein Melanom in der Regel erst dann ins Gehirn ausbreitet, wenn es bereits in anderen Bereichen außerhalb des Gehirns nachgewiesen wurde, ist eine Biopsie zur Bestätigung eines im MRT sichtbaren Flecks als Melanom selten notwendig. Es gibt jedoch Ausnahmen: Beispielsweise weisen seltene Patienten eine Läsion (einen Fleck) im Gehirn auf, ohne dass Anzeichen einer Ausbreitung eines früheren Melanoms in andere Körperteile vorliegen. Da diese Patienten keine regelmäßigen MRT-Untersuchungen erhalten, wird bei ihnen die verdächtige Läsion oft im Rahmen eines Arztbesuchs aufgrund neuer neurologischer Symptome diagnostiziert. Noch seltener, aber mindestens ebenso wichtig, ist der Fall eines Patienten, der nie ein Melanom in der Vorgeschichte hatte, aber mit einer symptomatischen Hirnläsion vorstellig wird, die eine Biopsie zur Diagnosestellung sowie gegebenenfalls eine Operation zur Behebung des neurologischen Defizits (Funktionsverlusts) erfordert. Hirnoperationen werden stets äußerst sorgfältig durchgeführt, um die Entfernung von gesundem Hirngewebe zu vermeiden. Die resultierenden positiven Resektionsränder (die Schnittlinien, an denen der Neurochirurg den Tumor entfernt hat) werden in der Regel nach der postoperativen Erholung mit einer Form der intensivierten, aber hochlokalisierten Strahlentherapie behandelt , die im Folgenden beschrieben wird.

Die häufigste Manifestation von Hirnmetastasen bei Melanomen hat sich von der Abklärung von Patienten mit neu aufgetretenen neurologischen Symptomen oder Befunden hin zur Identifizierung von Patienten im Rahmen routinemäßiger MRT-Untersuchungen des Gehirns entwickelt. Diese MRT-Untersuchungen sind Teil der Staging -Diagnostik (Beurteilung der Ausbreitung des Melanoms mittels bildgebender Verfahren wie CT oder PET-CT des Körpers). Dies kann zum Zeitpunkt des initialen Stagings oder nach einem erfolglosen Langzeitansprechen auf die Erstbehandlung eines fortgeschrittenen Melanoms und dem bevorstehenden Wechsel zu einer späteren Therapielinie erfolgen.

Die Rolle und Art der Strahlung bei Hirnmetastasen

Das Melanom galt lange als strahlenresistente Krebserkrankung, und nirgendwo ist dies so kritisch wie im Gehirn, wo ein wachsender Tumor lebensbedrohliche Folgen haben kann. Strahlentherapeuten setzten früher auf die Bestrahlung des gesamten Gehirns, die sich bei anderen Krebserkrankungen aufgrund ihrer Strahlensensibilität und der Strahlenresistenz des gesunden Hirngewebes bewährt hatte. Die Bestrahlung des gesamten Gehirns konnte der Tatsache entgegenwirken, dass nach dem Auftreten einer oder weniger Hirnmetastasen fast zwangsläufig weitere folgen. In den 1990er-Jahren veränderte sich die Behandlungsmethode grundlegend mit dem Aufkommen der stereotaktischen Strahlentherapie oder Radiochirurgie (SRS). Bei diesem Verfahren werden mehrere Strahlenbündel auf einen einzelnen Tumor gerichtet, wodurch eine sehr hohe Dosis auf einen kleinen Bereich konzentriert und das umliegende Gewebe geschont wird. Mehrere Läsionen können gleichzeitig bestrahlt werden, und das Verfahren kann für neue Läsionen bis zu einem gewissen Grad wiederholt werden, der von Anzahl, Größe und Lage der Metastasen abhängt. Wie bei der herkömmlichen Strahlentherapie ist es möglich, die stereotaktische Radiochirurgie (SRS) des Gehirns sicher mit anderen Therapieformen, insbesondere der Immuntherapie, zu kombinieren [Anmerkung: Wenn die SRS bei Patienten angewendet wird, die molekular zielgerichtete Medikamente gegen Melanome erhalten – siehe In Plain English: What is a “Triplet”, and Why Does it Matter in Melanoma? – wird empfohlen, die zielgerichteten Wirkstoffe für einige Tage auszusetzen, um eine übermäßige Toxizität für das umliegende Gewebe zu vermeiden].

Systemische Therapie für Patienten mit Melanom und Hirnmetastasen

Bis 2011, mit der Zulassung der ersten wirksamen Immuntherapie und des ersten zielgerichteten Medikaments gegen Melanome mit BRAF- Mutation , beschränkte sich die Behandlung des Gehirns auf die Strahlentherapie. Die einzigen systemischen Therapien waren Chemotherapeutika mit erheblichen Nebenwirkungen und nahezu keiner Wirksamkeit. Vereinzelt profitierten Patienten von Temozolomid, einem milden Chemotherapeutikum, das bei primären Hirntumoren eingesetzt wird und die Blut-Hirn-Schranke überwindet, jedoch nur eine sehr geringe Wirksamkeit gegen Melanome aufweist. 2012 erschienen erste Berichte, die die Wirksamkeit von Ipilimumab ( Yervoy ) sowohl gegen Hirn- als auch gegen andere Metastasen bei Melanomen belegten. Einige Jahre später wurden Berichte über Pembrolizumab ( Keytruda ) und anschließend über die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab ( Opdivo ) bei Patienten mit Melanomen und Hirnmetastasen veröffentlicht. Die Studien ergaben im Wesentlichen, dass Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne Symptome ihrer Hirnmetastasen und ohne Steroidabhängigkeit im Allgemeinen die gleiche Wahrscheinlichkeit hatten, von einer Immuntherapie im Gehirn zu profitieren wie im übrigen Körper. Die Ansprechrate entsprach der von Patienten ohne Hirnmetastasen. Bei Patienten mit neurologischen Symptomen und/oder Steroidabhängigkeit war die Ansprechrate auf die Immuntherapie deutlich geringer. Dies stellt weiterhin einen dringenden Bedarf für Melanompatienten mit Hirnmetastasen dar.

Patienten mit metastasiertem Melanom, deren Tumor die BRAF-Mutation aufweist, haben nur ein sehr geringes erhöhtes Risiko, Hirnmetastasen zu entwickeln. Diese Patienten wurden mit den in einer früheren Ausgabe von IPE detailliert beschriebenen BRAF-gerichteten Medikamenten behandelt . Die Daten dieser Patienten deuten darauf hin, dass ein Ansprechen im Gehirn möglich ist, jedoch etwas seltener auftritt als bei Patienten ohne Hirnmetastasen. Zudem ist die Wirkungsdauer bei Vorliegen von Hirnmetastasen kürzer. Daher wird – analog zu Patienten ohne Hirnbeteiligung – auch bei Melanomen mit BRAF-Mutation zunächst eine Immuntherapie empfohlen (siehe dazu die DreamSeq-Daten in einfacher Sprache: Die Ergebnisse von DreamSeq ), insbesondere bei Patienten ohne Steroidabhängigkeit. Bei Patienten, die zur Kontrolle von Schwellungen im Bereich des Tumors oder neurologischer Symptome eine Steroidtherapie benötigen, sollte vor einer Immuntherapie eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) durchgeführt und versucht werden, die Steroidtherapie zu reduzieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Prognose für Patienten mit Hirnmetastasen eines Melanoms zwar positiv ist, jedoch weiterhin viele wissenschaftliche Fragen ungeklärt bleiben und zahlreiche klinische Bedürfnisse ungedeckt sind. Die Forschung auf diesem Gebiet hat zahlreiche Möglichkeiten eröffnet, das Verhalten von Melanomen besser zu verstehen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Da sich neue Medikamente bei dieser Erkrankung weiterhin als wirksam erweisen, werden sie voraussichtlich zu verbesserten Behandlungsergebnissen beitragen.

 

Dr. Margolin ist Ärztliche Direktorin des Melanomprogramms am St. John’s Cancer Institute (SJCI) . Sie war 30 Jahre lang am City of Hope tätig und hatte zudem Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington sowie an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, die Mitarbeit im Cancer Immunotherapy Trials Network, die Mitgliedschaft im Melanomkomitee der Southwest Oncology Group sowie zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Förderanträge für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden begutachtet. Sie war außerdem Mitglied des Onkologie-Arzneimittelberatungsausschusses der FDA, des Zertifizierungsausschusses für Medizinische Onkologie des American Board of Internal Medicine und des Wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC).

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst die Monatszeitschrift „in Plain English“, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich des Melanoms interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.

Fragen zu diesem Artikel können an Alicia@AIMatMelanoma.org gesendet werden.