Im Klartext: Tumor-infiltrierende Lymphozytentherapie („TIL“) für fortgeschrittenes Melanom

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Hinweis: Wir veröffentlichen erneut ein Update zu diesem Artikel über die TIL-Therapie, der ursprünglich im November 2022 in unserem Newsletter und auf unserer Website erschienen ist , da Lifileucel (Amtagvi) im Februar 2024 von der FDA beschleunigt zugelassen wurde. Lifileucel ist das Zelltherapieprodukt ; das gesamte Behandlungsschema wird im Folgenden detailliert beschrieben.

Hintergrund – Immuntherapie des Melanoms

Die rasante Entwicklung der Immuntherapie im letzten Jahrzehnt hat die Behandlung von Melanomen und nahezu allen anderen Krebsarten bei Erwachsenen revolutioniert . Zur Erinnerung: Diese Therapieform regt das körpereigene Immunsystem an, Tumorzellen zu erkennen, anzugreifen und zu zerstören . Von allen Krebsarten hat das Melanom am meisten von der Immuntherapie profitiert, vor allem weil die durch intensive Sonnenschäden verursachten Mutationen zu Veränderungen im genetischen Material der Tumorzellen führen. Diese Veränderungen können von Zellen des Immunsystems erkannt werden, die durch verschiedene Formen der Immuntherapie zusätzlich stimuliert werden. Da Melanome zudem so resistent gegen Chemotherapie und Bestrahlung sind, ist der Nutzen der Immuntherapie für Melanompatienten, denen nur wenige andere wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, besonders groß.

Was sind TIL-Zellen? Was ist TIL-Therapie?

TIL-Zellen sind tumorinfiltrierende Lymphozyten und bestehen aus CD8- und CD4-Zellen , den sogenannten Killer- und Helferzellen unseres Immunsystems, die für die Immunabwehr gegen Krebs sowie bestimmte Infektionen von entscheidender Bedeutung sind. Bei der TIL-Therapie werden T-Lymphozyten aus dem Tumor eines Patienten entnommen und in einer speziellen Flüssigkeit mit Lymphozyten- Wachstumsfaktoren kultiviert. Diese Flüssigkeit erhöht die Anzahl und Aktivität der T-Lymphozyten und führt zum Absterben der Tumorzellen. Anschließend werden die TIL-Zellen dem Patienten intravenös (über eine Nadel in die Vene) infundiert. Bei erfolgreicher Behandlung finden, attackieren und zerstören diese TIL-Zellen die Tumorzellen. Die Faktoren, die über den Erfolg einer TIL-Therapie entscheiden, sind noch nicht vollständig erforscht. Die Anzahl der verabreichbaren Zellen könnte jedoch ein wichtiger Faktor sein, weshalb das Ziel der TIL-Zellvermehrung im Labor in der Regel mehrere Milliarden Zellen beträgt.

Die TIL-Zelltherapie für fortgeschrittenes Melanom wird seit fast 35 Jahren erforscht, beginnend Mitte der 1980er Jahre in den Laboren der chirurgischen Abteilung des National Cancer Institute. Dort arbeitete Dr. Steve Rosenberg unermüdlich und bildete Dutzende von Forschern (Chirurgen, Onkologen und Laborwissenschaftler) aus, um die Methoden und Ergebnisse der TIL-Therapie zu entwickeln und zu verbessern. Obwohl ein Großteil dieser Forschung präklinisch war (an Tieren, wo die Bedingungen manipuliert und die Ergebnisse in deutlich kürzerer Zeit als beim Menschen gemessen werden können), lieferte eine umfangreiche Reihe klinischer Studien – in denen die neue Therapie an Krebspatienten getestet wurde – neue Erkenntnisse. Diese Erkenntnisse umfassen die besten Methoden zur Gewinnung des Tumors, aus dem die Zellen stammen, zur Kultivierung der TIL-Zellen, zur Auswahl der besten Zellen für die Rückführung an den Patienten und zur Behandlung des Patienten mit zusätzlichen, auf das Immunsystem abzielenden Medikamenten, um die Antitumorwirkung der TIL-Zelltherapie zu optimieren.

Wer kann TIL bekommen? Wie verläuft die Behandlung?

Bislang wurden Patienten, die voraussichtlich von einer TIL-Therapie profitieren würden, nur dann berücksichtigt, wenn sie an metastasiertem Melanom litten , das bereits mit Standardtherapien behandelt worden war, ohne dass eine langfristige Remission erzielt wurde. Dies bedeutet, dass fast alle Patienten bereits die wenigen derzeit verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittenes Melanom erhalten haben: die beiden Immun-Checkpoint-Blocker Ipilimumab ( Yervoy ) und Nivolumab ( Opdivo ), Opdualag (eine relativ neue Kombination aus Relatlimab, einem weiteren Immun-Checkpoint-Blocker, der sich von Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1 unterscheidet) plus Nivolumab oder Pembrolizumab ( Keytruda ) allein. Wenn der Tumor des Patienten positiv auf die BRAF- Mutation getestet wurde , musste der Patient außerdem mit einem der drei oralen Medikamentenpaare behandelt worden sein, die auf maligne Zellen mit dieser Mutation abzielen. Einige Patienten erhielten zusätzlich Interleukin-2 (IL-2) , den T-Zell-Wachstums- und Aktivierungsfaktor, der in geringen Mengen bei der Herstellung von TIL im Labor verwendet wird. In hohen Dosen bewirkt IL-2 die Vermehrung und Aktivierung von T-Lymphozyten im Blut und im Tumor und bietet Melanompatienten bei alleiniger Gabe eine geringe Chance auf Remission. Allerdings können hohe IL-2-Dosen auch zahlreiche (reversible) Nebenwirkungen und Risiken für den Patienten verursachen. Das TIL-Schema beinhaltet ebenfalls einige Gaben von hochdosiertem IL-2 (siehe unten). Die IL-2-Gabe wird jedoch bei Auftreten gefährlicher Nebenwirkungen abgebrochen, sodass dieser Bestandteil des Schemas für Melanompatienten unter TIL-Therapie voraussichtlich keine schwerwiegenden Risiken oder Beschwerden birgt. Die FDA-Zulassung für Lifileucel ist auf Patienten beschränkt, die bereits eine oder mehrere der oben genannten Standardtherapien erhalten haben, einschließlich zielgerichteter Therapien bei BRAF-mutiertem Melanom.

Wie im untenstehenden Diagramm dargestellt, beginnt die TIL-Zelltherapie mit einer Patientenbeurteilung. Dabei wird sichergestellt, dass die Kandidaten für diese Therapie einen gut zugänglichen Tumor haben – einen Tumor, der durch einen kleinen chirurgischen Eingriff teilweise oder vollständig entfernt werden kann. Patienten mit Tumoren im Gehirn, Rückenmark, in den Knochen oder an anderen, weniger gut zugänglichen Stellen kommen für die TIL-Therapie nicht in Frage. Die Patienten müssen sich zudem in einem allgemein guten medizinischen und körperlichen Zustand befinden. Das bedeutet, dass sie von ihrem Arzt als gesund genug eingeschätzt werden, um alle Phasen der Therapie zu überstehen. Dazu gehören eine mehrtägige Chemotherapie und eine ein- bis zweiwöchige Phase mit niedrigen Blutwerten, die eine unterstützende Behandlung mit Antibiotika , Bluttransfusionen und gegebenenfalls intravenöser Ernährung erforderlich macht.

Nach der Tumorentfernung wird das Gewebe in kleine Fragmente zerkleinert und bis zu drei Wochen lang in einem Inkubator bei Körpertemperatur in Wachstumsmedium kultiviert. Anschließend werden die Zellen auf ihre Lebensfähigkeit (sie müssen am Leben sein) und Kontaminationsfreiheit geprüft. Parallel dazu wird der Patient durch die Verabreichung zweier Chemotherapeutika über fünf bis sieben Tage vorbereitet. Diese Medikamente töten die Melanomzellen nicht ab, senken aber die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Patienten drastisch (ebenso wie die anderer Zellen aus dem Knochenmark, was zu einer Reduktion aller Blutzellen führt). Als Reaktion auf diese Lymphozytenreduktion (Lymphodepletion) produziert der Körper Wachstumsfaktoren, die die Bildung neuer Lymphozyten anregen. Auch die infundierten TIL-Zellen werden weiter vermehrt und stimuliert. Es ist wahrscheinlich, dass wir in naher Zukunft gereinigte und sicher verabreichbare Formen dieser Lymphozyten-Wachstumsfaktoren zur Verfügung haben werden, die anstelle einer Chemotherapie und möglicherweise auch anstelle des nach der TIL-Infusion verabreichten IL-2 eingesetzt werden können.

Aufgrund der Risiken, die mit sehr niedrigen Blutwerten über ein bis zwei Wochen verbunden sind, müssen die Patienten während dieser Zeit und während der zwei Tage mit hochdosiertem IL-2 nach der TIL-Infusion stationär behandelt werden, um die oben beschriebenen unterstützenden Maßnahmen durchführen und eine engmaschige pflegerische und ärztliche Überwachung zu gewährleisten. Danach werden die Patienten aus dem Krankenhaus entlassen und in der Klinik überwacht.

Was sind die aktuellsten Ergebnisse der TIL-Zelltherapie?

Die meisten veröffentlichten Ergebnisse zur TIL-Zelltherapie bei Melanomen stammen von der oben erwähnten Abteilung für Chirurgie des National Cancer Institute. Weitere Daten stammen von wenigen Krebszentren, hauptsächlich in den USA, aber auch in anderen Ländern, wo unterschiedliche Forschungsansätze zur Optimierung dieser und verwandter Zelltherapieformen verfolgt wurden. Im Durchschnitt erreicht etwa ein Drittel der mit TIL behandelten Patienten eine Remission. Viele dieser Patienten erleiden jedoch später einen Rückfall . Daher ist es unerlässlich, bessere Ansätze und Methoden zur Auswahl des optimalen Behandlungsschemas und des besten Behandlungszeitpunkts für jeden einzelnen Patienten zu finden.

Die erste randomisierte Studie, in der eine TIL-Therapie mit einer Standard-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im ersten Rezidiv nach PD-1-Blockade mit einem einzelnen Wirkstoff verglichen wurde, wurde von Haanen et al. auf der Jahrestagung 2022 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) vorgestellt . In dieser Studie wurden 168 Patienten mit ähnlichen Merkmalen, deren Melanom durch PD-1-Antikörper nicht kontrolliert werden konnte, randomisiert entweder Ipilimumab oder eine TIL-Therapie erhalten. Die Ergebnisse sprachen deutlich für die TIL-Therapie: Die Ansprechrate war mit 49 % mehr als doppelt so hoch wie unter Ipilimumab (21 %). Auch die durchschnittliche Zeit ohne Rezidiv oder Tod war bei Patienten, die eine TIL-Therapie erhielten, mehr als doppelt so lang. Zu beachten ist, dass Patienten, die für Ipilimumab randomisiert wurden, bei einem Rezidiv nicht die Möglichkeit hatten, auf die TIL-Therapie umzusteigen. Daher lässt sich aus dieser Studie nicht ableiten, ob ein früher Einsatz der TIL-Therapie einem späteren Einsatz überlegen ist. Da nun auch Daten vorliegen, die eine Remissionsrate von etwa 30 % bei Patienten mit einem Rezidiv nach PD-1-Blockade mit Pembrolizumab oder Nivolumab als Monotherapie zeigen, die anschließend Ipilimumab plus Nivolumab erhalten, müssen wir Studien konzipieren, um zu belegen, ob die TIL-Therapie anderen verfügbaren Optionen tatsächlich überlegen ist und um den optimalen Zeitpunkt zu ermitteln. Möglicherweise sollte allen oder nahezu allen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein TIL-Produkt aus einer resezierten Tumormetastase gewonnen und im Labor eingefroren werden, um es später im Falle eines Rezidivs nach einer Therapie ohne TIL-Behandlung einzusetzen.

Diese spannenden Ergebnisse für die TIL-Zelltherapie als Option und Hoffnung für Patienten, die von einer Standard-Immuntherapie keinen langfristigen Nutzen erzielen, stützten die beschleunigte FDA-Zulassung im Februar 2024, die auf einer geringeren Patientenzahl als die vollständige Zulassung basiert, keine Randomisierung erfordert und einen kritischen ungedeckten Bedarf deckt. Es wird jedoch weiterhin notwendig sein, die nach der Markteinführung durchgeführte randomisierte Studie durchzuführen, die für die vollständige FDA-Zulassung der TIL-Therapie für fortgeschrittenes Melanom erforderlich ist. Weitere Studien zur Verbesserung der TIL-Therapie mit anderen technischen Anpassungen, Patientenauswahl und Optimierung des Zeitpunkts und der Reihenfolge laufen, wie wir in anderen Ausgaben von In Plain English behandelt haben.

Es bleiben viele Fragen und potenzielle Hindernisse für die zugelassene und jetzt verfügbare Form der TIL-Therapie für fortgeschrittenes Melanom, darunter Kosten, Zeitaufwand und Zugangsprobleme. Die praktischen Probleme betreffen die exorbitanten Kosten der Zelltherapie – aber wenn man bedenkt, dass die Zelltherapie eine „Einmal-und-fertig“-Strategie ist, ist sie möglicherweise nicht teurer als Sequenzen weniger komplexer Behandlungen, die von Rückfällen unterbrochen werden. Die Zeit, die zur Herstellung des TIL-Zellprodukts erforderlich ist, hat sich aufgrund der Fortschritte in den Laboren ebenfalls verkürzt – derzeit beträgt sie nur etwa drei Wochen. Der Zugang zu Zentren mit Erfahrung, die diese Therapie sicher verabreichen können, kann schwierig sein, aber viele der Prinzipien folgen denen anderer Formen der Hochdosistherapie, wie der Knochenmarktransplantation (allerdings ohne Spender), die jetzt weithin verfügbar, sicher und wirksam ist.

Zusammengefasst sind die zusammengefassten Ergebnisse der TIL-Zelltherapie aus einer Reihe von US-amerikanischen und nicht-US-amerikanischen Zentren sowie den von der Industrie gesponserten Studien bemerkenswert gut, wenn man bedenkt, dass diese Studien meist Patienten einschlossen, die alle anderen Therapien mit bekanntem Nutzen ausgeschöpft hatten. Aber wir dürfen nicht aus den Augen verlieren, dass die Flut auch alle Boote hebt, sodass, während an TIL-Zellen und verwandten Strategien gearbeitet wird, um ihre Ergebnisse und Sicherheit zu verbessern, die Kosten zu senken und die Zugänglichkeit zu verbessern, auch andere Behandlungen für Melanome und andere Krebsarten in Arbeit sind. Wettbewerb ist gut, da er die Kreativität der Wissenschaftler und die Begeisterung der klinischen Forscher hervorbringt. Es ist möglich, dass die TIL-Zelltherapie irgendwann in naher oder ferner Zukunft nicht nur alltäglich, sondern vielleicht sogar obsolet geworden sein wird und zugunsten von Behandlungen, die noch wirksamer, sicherer, verträglicher und erschwinglicher sind, in den Hintergrund gerät. Halten Sie Ausschau nach diesen Fortschritten in den kommenden Ausgaben von In Plain English.

 

Fragen zu diesem Artikel können an Alicia@AIMatMelanoma.org gesendet werden.

 

Dr. Margolin ist ärztliche Leiterin des SJCI Melanoma Program, St. John's Cancer Institute. Sie arbeitete 30 Jahre lang bei City of Hope und hatte auch Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington und an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, ihre Führungsrolle im Cancer Immunotherapy Trials Network, ihre Teilnahme am Melanoma Committee der Southwest Oncology Group und zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Zuschüsse für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden geprüft. Sie war auch Mitglied des Oncology Drugs Advisory Committee der FDA, des Medical Oncology Certification Committee des American Board of Internal Medicine und des Scientific Advisory Committee der European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst unsere „In Plain English“-Artikel, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich Melanome interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.