En lenguaje sencillo: Actualización sobre las vacunas contra el melanoma, 2024

Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Resumen y antecedentes sobre las vacunas contra los tumores

Abordamos el tema de las vacunas por última vez en septiembre de 2021, y en los tres años transcurridos desde entonces, se han logrado avances notables en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer , incluyendo el desarrollo y las pruebas de vacunas que ahora son muy prometedoras para el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, la mayoría de las vacunas para la prevención del cáncer aún no están listas para su uso generalizado.

En el momento de la última revisión, gran parte del artículo trataba sobre los principios generales de la biología de las vacunas , los aspectos técnicos de su preparación y las aplicaciones médicas de un pequeño número de estrategias que podrían considerarse vacunas antitumorales , pero que son muy complejas. Por ejemplo, la vacuna basada en células inmunitarias contra el cáncer de próstata, sipuleucel-T (Provenge), se produce exponiendo las células dendríticas del paciente (un tipo de glóbulo blanco) a una proteína obtenida mediante la unión de un antígeno tumoral inespecífico , la fosfatasa ácida prostática (PAP), a una proteína que potencia el crecimiento y la respuesta inmunitaria, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos ( GM-CSF ). Cuando se infunde una bolsa de estas células en la vena del paciente, se puede detectar una respuesta inmunitaria moderada contra el cáncer de próstata entre los linfocitos T, las células inmunitarias que buscan detectar y destruir las células cancerosas. Estos pacientes viven más tiempo y experimentan un retraso en la aparición de los síntomas relacionados con el cáncer de próstata avanzado que aquellos que no reciben este tratamiento.¹

Se han realizado muchos otros intentos (con escaso éxito) para utilizar esta forma de vacuna antitumoral contra el cáncer, aprovechando que las células dendríticas se consideran las células presentadoras de antígenos más potentes de la naturaleza (células necesarias para que el cuerpo capte y procese invasores extraños como organismos infecciosos y células malignas ) y desempeñan un papel fundamental en la activación de las células T para llevar a cabo la eliminación inmunológica. Nuestros tejidos son demasiado eficientes controlando las respuestas inmunitarias hiperactivas después de habernos protegido; por lo tanto, a menudo no controlamos las respuestas inmunitarias necesarias contra el cáncer. Las células tumorales también han evolucionado —tal como lo describió Darwin— para evadir la eliminación inmunomediada mediante la producción de factores inmunosupresores, lo que provoca que la respuesta de las células T sea ineficaz de diversas maneras.

Otro enfoque complejo para la vacuna antitumoral que ha tenido mayor aplicación y es pertinente para el melanoma (detallado en los episodios de terapias intratumorales y vacunas de In Plain English) es la TVEC basada en el virus del herpes simple ( Imlygic ). Esta vacuna consiste en una forma modificada genéticamente del virus del herpes simple (el virus que causa el herpes labial) y el gen del GM-CSF, el mismo fármaco inmunoestimulante mencionado anteriormente. (No causa una infección por herpes). Cuando se inyecta directamente en las metástasis tumorales, la TVEC entrega su ADN a las células tumorales, que captan los genes y producen GM-CSF en la región del tumor, inmunizando así al paciente contra los antígenos tumorales al atraer células inmunitarias a la zona. Si bien el éxito de este enfoque se limita a tumores relativamente pequeños y fáciles de inyectar, es capaz de causar regresión incluso en metástasis distantes no inyectadas. Se están probando vacunas más recientes, diseñadas para una inyección directa similar, con diferentes genes modificados genéticamente, tanto solas como en combinación con otros fármacos de inmunoterapia altamente activos, como nivolumab ( Opdivo ) o pembrolizumab ( Keytruda ), y se muestran muy prometedoras en el tratamiento del melanoma. Este tipo de vacunas se denominan "viroterapia oncolítica" por su capacidad para causar la destrucción directa del tumor inyectado, introduciendo así antígenos tumorales en las células inmunitarias.²

Introducción al papel del ADN mutado como base para la vacuna antitumoral

Posiblemente la estrategia más emocionante en el campo del desarrollo de vacunas contra tumores en casos de cáncer avanzado haya surgido en los últimos tres años y haya surgido del notable éxito y velocidad en el desarrollo de vacunas contra el virus Covid-19 a partir de 2020. La empresa que anunció por primera vez el éxito en esta área, una empresa alemana llamada BioNtech, bajo el equipo de investigación formado por los científicos turcos Ozlem Tureci y Ugur Sahin, originalmente había estado trabajando en una vacuna contra el cáncer, pero dirigió esos esfuerzos y aplicó la tecnología al Covid-19 para abordar los estragos de la pandemia viral mundial.

El ADN mutado, presente en todos los tipos de cáncer, proporciona en última instancia los patrones para que nuestras células produzcan proteínas mutadas, que las células inmunes pueden reconocer como extrañas y, por lo tanto, son el objetivo de dichas células para su eliminación.

De estos estudios surgió el concepto de carga mutacional tumoral (CMT), que mide la cantidad de secuencias anormales, o mutaciones, detectadas en una cantidad específica de ADN tumoral en comparación con el tejido normal del órgano correspondiente. De este concepto surgió un hallazgo notable: generalmente (aunque no en todos los tipos de tumores), cuanto mayor es la carga mutacional tumoral, mayor es la probabilidad de que el cáncer responda a la inmunoterapia. Se ha utilizado un umbral de aproximadamente 10 o más mutaciones por cada 1000 unidades básicas de ADN para distinguir entre cargas mutacionales tumorales altas y bajas. El melanoma, que casi siempre presenta una cantidad significativa de daño en el ADN inducido por el sol, suele tener una CMT muy superior a 10, excepto cuando se origina, en casos raros, en las membranas internas (melanoma mucoso) o en los tejidos pigmentados del ojo (melanoma uveal), que tienen poca o ninguna exposición al sol y muy pocas mutaciones.

En el caso de tumores con una carga mutacional tumoral (TMB) muy baja, aún puede producirse una potente respuesta inmunitaria antitumoral. En lugar de que un gran número de mutaciones se acumulen para generar una respuesta inmunitaria adecuada, un único estímulo antigénico fuerte puede ocurrir en algunos cánceres que se sabe que son causados ​​por virus. Por ejemplo, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de cuello uterino suelen ser causados ​​por un virus llamado VPH, y el carcinoma de células de Merkel, un cáncer de piel poco frecuente , se debe con frecuencia a un virus relacionado, el poliomavirus de células de Merkel. Los antígenos virales son reconocidos con mayor potencia por nuestro sistema inmunitario, en parte porque son más peligrosos para nuestra salud y en parte porque el sistema inmunitario no ha estado expuesto a esos antígenos durante un período prolongado y ha desarrollado tolerancia a su presencia.

¿Cómo se produce y prueba una vacuna neoantigénica tumoral?

El campo de la secuenciación y el análisis de las mutaciones en el material genético tumoral ha crecido enormemente con la llegada de máquinas de alto rendimiento y la informática, incluidas las aplicaciones de aprendizaje automático e inteligencia artificial. Estos avances han permitido a los investigadores descubrir y seleccionar los fragmentos de proteínas más inmunogénicos utilizados en las vacunas neoantigénicas y producir vacunas a partir del ARN mensajero (el ARNm es el material genético basado en secuencias de ADN que proporciona el patrón para la secuencia de todas las proteínas de nuestro cuerpo). Es relativamente fácil producir secuencias específicas de ARNm en el laboratorio y etiquetar estos ARNm con diversas sustancias que proporcionan funciones como la absorción de estos ARNm en las células tumorales, que se detalla a continuación.

La inteligencia inmunológica es fundamental en este caso, ya que la respuesta inmunitaria se basa en numerosos mecanismos de control. Por lo tanto, no solo es importante seleccionar las mejores secuencias, sino también identificar cuáles podrían competir entre sí o incluso provocar inmunosupresión o agotamiento de las células inmunitarias debido a respuestas excesivamente fuertes a los antígenos administrados repetidamente al paciente. La estrategia empleada por los desarrolladores actuales de vacunas basadas en neoantígenos tumorales consiste en seleccionar las mejores secuencias antigénicas predictivas de una respuesta inmunitaria (estas predicciones se realizan mediante IA, y el protocolo actual se basa en la selección de 34 de dichas secuencias). El ARNm sintético se encapsula en una nanopartícula lipídica (una pequeña esfera de ARNm recubierta por una capa de una sustancia grasa que facilita su captación por las células presentadoras de antígenos, como se detalló anteriormente en este número). Allí, el ARNm cumple su función habitual de codificar proteínas o fragmentos de proteínas que las células inmunitarias utilizan para generar una respuesta inmunitaria e inmunizar al paciente contra los antígenos tumorales.

Hasta la fecha, el enfoque de nanopartículas de ARNm/lípidos se ha limitado a la investigación en el contexto adyuvante , donde el tumor ha sido extirpado quirúrgicamente pero, según su estadio , presenta un alto riesgo de recidiva . Las recidivas se producen por el crecimiento de pequeñas partículas tumorales, a veces solo una o unas pocas células, que escaparon del tumor primario antes de su extirpación quirúrgica. Este es el estadio en el que la mayoría de los experimentos con animales han demostrado la mayor probabilidad de que una vacuna tumoral funcione para reducir la probabilidad de recidiva y, con suerte, prolongar la supervivencia. Además, es probable que la combinación de la vacuna con nuestra otra inmunoterapia más potente, los anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitarios (como nivolumab o pembrolizumab), proporcione una mayor probabilidad de beneficio.

Esta posibilidad ya se ha probado en un estudio aleatorizado de pacientes con melanoma resecado con alto riesgo de recidiva, en el que 2/3 (aproximadamente 100 pacientes) recibieron la inmunoterapia adyuvante estándar (pembrolizumab durante un año después de la cirugía ) y los pacientes restantes (poco menos de 50) recibieron además una vacuna basada en los neoantígenos de su propio tumor, a partir de las mutaciones encontradas en las secuencias de ADN del tejido extirpado durante la cirugía. El análisis inicial de este estudio, en el que participaron unos 135 pacientes, ha demostrado un gran beneficio de la combinación, y se espera que un estudio confirmatorio proporcione datos suficientes en un mayor número de pacientes para respaldar la aprobación por la FDA de esta combinación de vacunas para pacientes con melanoma resecado con alto riesgo de recidiva.³

en Memoriam

Este estudio y muchos otros proyectos de investigación anteriores centrados en el desarrollo de vacunas contra el melanoma fueron posibles gracias, en gran medida, a los esfuerzos del Dr. Jeffrey Weber y sus colegas. Nos gustaría reconocer los esfuerzos que realizó durante toda su vida el Dr. Weber, quien dedicó su carrera de investigación a la inmunoterapia del cáncer y al desarrollo de vacunas eficaces contra el melanoma y otros tipos de cáncer. El Dr. Weber sucumbió recientemente a un cáncer de páncreas, una enfermedad para la que la inmunoterapia no ha logrado cambiar las cosas, pero para la que se siguen realizando enormes esfuerzos para lograr un tratamiento eficaz para esta devastadora enfermedad maligna. Agradecemos al Dr. Weber y reconocemos su trabajo de toda la vida en nombre de los pacientes con melanoma y otros en el desarrollo de una inmunoterapia contra el cáncer altamente eficaz.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org.

La Dra. Margolin es Directora Médica del Programa de Melanoma del Instituto Oncológico St. John's (SJCI). Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó cargos docentes en la Alianza para el Cuidado del Cáncer de Seattle/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos destacan su liderazgo a largo plazo en el Grupo de Trabajo sobre Citocinas, su participación activa en la Red de Ensayos de Inmunoterapia contra el Cáncer, su pertenencia al Comité de Melanoma del Grupo Oncológico del Suroeste y numerosos cargos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado solicitudes de subvención para diversas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. Asimismo, ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica del Consejo Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.

Referencias

1. Estado inmune preexistente asociado con la respuesta a la combinación de sipuleucel-T e ipilimumab en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
   Sinha M, Zhang L, Subudhi S, Chen B, Marquez J, Liu EV, Allaire K, Cheung A, Ng S, Nguyen C, Friedlander TW, Aggarwal R, Spitzer M, Allison JP, Small EJ, Sharma P, Fong LJ Immunother Cancer. Mayo de 2021;9(5):e002254. doi: 10.1136/jitc-2020-002254.PMID: 33986125
2. Inmunoterapia intratumoral: ¿está lista para su uso en el futuro?
   Ghosn M, Tselikas L, Champiat S, Deschamps F, Bonnet B, Carre É, Testan M, Danlos FX, Farhane S, Susini S, Suzzoni S, Ammari S, Marabelle A, De Baere T.Curr Oncol Rep. 2023 agosto; 25(8):857-867. doi: 10.1007/s11912-023-01422-4. Publicación electrónica del 2023 de mayo de 2.PMID: 37129706 Revisión.
3. Terapia neoantigénica individualizada mRNA-4157 (V940) más pembrolizumab versus monoterapia con pembrolizumab en melanoma resecado (KEYNOTE-942): un estudio aleatorizado de fase 2b.
   Weber JS, Carlino MS, Khattak A, Meniawy T, Ansstas G, Taylor MH, Kim KB, McKean M, Long GV, Sullivan RJ, Faries M, Tran TT, Cowey CL, Pecora A, Shaheen M, Segar J, Medina T , Atkinson V, Gibney GT, Luke JJ, Thomas S, Buchbinder EI, Healy JA, Huang M, Morrissey M, Feldman I, Sehgal V, Robert-Tissot C, Hou P, Zhu L, Brown M, Aanur P, Meehan RS , Zaks T. Lancet. 2024 de febrero de 17; 403 (10427): 632-644. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7. Publicación electrónica del 2024 de enero de 18.