Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Resumen y antecedentes sobre las vacunas contra los tumores

La última vez que abordamos el tema de las vacunas fue en septiembre de 2021 y, en los tres años transcurridos desde entonces, se han logrado avances notables en el campo de las vacunas. células cancerosas inmunoterapia, incluido el desarrollo y prueba de vacunas que ahora son muy prometedoras en el del mismo día del cáncer. La mayoría de los cánceres prevención Mientras tanto, las vacunas siguen “sin estar listas para su uso en el gran momento”.

En el momento de la última revisión, gran parte del artículo trataba sobre los principios generales de vacuna biología, aspectos técnicos de la preparación de vacunas y aplicaciones médicas de un pequeño número de estrategias que podrían considerarse tumor Las vacunas son muy complejas, pero por ejemplo, una vacuna contra el cáncer de próstata basada en células inmunitarias, sipuleucel-T (Provenge), se produce exponiendo las células dendríticas del paciente (un tipo de glóbulos blancos) a un nuevo tipo de antígeno. (SCD por sus siglas en inglés),) a un proteína Hecho a partir de la unión de un tumor no específico antígeno, fosfatasa ácida prostática (PAP), a una proteína que mejora el crecimiento y la inmunidad, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). Cuando una bolsa de estas células se infunde nuevamente en la vena del paciente, se obtiene una modesta respuesta inmune El tratamiento contra el cáncer de próstata se puede detectar entre los linfocitos T, las células inmunitarias que buscan detectar y destruir las células cancerosas. Estos pacientes viven más tiempo y experimentan un retraso en la aparición de síntomas relacionados con el cáncer de próstata avanzado que aquellos que no reciben este tratamiento.¹

Se han hecho muchos otros intentos (con poco éxito) para utilizar esta forma de vacuna tumoral contra el cáncer, aprovechando el hecho de que las células dendríticas se consideran las células presentadoras de antígenos más potentes de la madre naturaleza (células que el cuerpo necesita para absorber y procesar invasores extraños como organismos infecciosos y maligno Las células T son actores clave en la activación de las células T para que lleven a cabo la destrucción inmunológica. Nuestros tejidos son simplemente demasiado eficientes a la hora de controlar las respuestas inmunológicas hiperactivas después de que nos han protegido y, por lo tanto, a menudo no controlamos las respuestas inmunológicas necesarias contra el cáncer. Las células tumorales también han evolucionado, exactamente como lo describió Darwin, para escapar de la destrucción inmunológica mediante la producción de factores que son inmunosupresores, lo que hace que la respuesta de las células T sea ineficaz de múltiples maneras.

Otro enfoque complejo para la vacuna contra los tumores que ha gozado de mayor aplicación y es pertinente para melanoma (detallado tanto en los episodios sobre terapias intratumorales como sobre vacunas de In Plain English) ¿Es el TVEC basado en el virus del herpes simple (imligico). Esta vacuna consiste en una forma genéticamente modificada del herpes simple (el virus que causa el herpes labial), así como el gen GM-CSF, el mismo fármaco inmunoestimulante mencionado anteriormente. (No causa una infección por herpes). Cuando se inyecta directamente en las metástasis tumorales, el TVEC libera su letra singular Las células tumorales, que absorben los genes y producen GM-CSF en la región del tumor, inmunizando así al paciente contra los antígenos tumorales al atraer células inmunes a la zona. Si bien el éxito de este enfoque se limita a tumores relativamente pequeños y fáciles de inyectar, es capaz de causar regresión incluso en metástasis distantes no inyectadas. Se están probando vacunas más nuevas destinadas a una inyección directa similar con diferentes genes modificados genéticamente, tanto solas como en combinación con algunos de nuestros otros medicamentos de inmunoterapia altamente activos, como el nivolumab (Opdivo) o pembrolizumab (Keytruda) y parecen muy prometedoras en el tratamiento del melanoma. Este tipo de vacunas se denominan “viroterapia oncolítica” por su capacidad de provocar la destrucción directa del tumor inyectado como forma de introducir antígenos tumorales en las células inmunitarias.²

Introducción al papel del ADN mutado como base para la vacuna antitumoral

Posiblemente la estrategia más emocionante en el campo del desarrollo de vacunas contra tumores en casos de cáncer avanzado haya surgido en los últimos tres años y haya surgido del notable éxito y velocidad en el desarrollo de vacunas contra el virus Covid-19 a partir de 2020. La empresa que anunció por primera vez el éxito en esta área, una empresa alemana llamada BioNtech, bajo el equipo de investigación formado por los científicos turcos Ozlem Tureci y Ugur Sahin, originalmente había estado trabajando en una vacuna contra el cáncer, pero dirigió esos esfuerzos y aplicó la tecnología al Covid-19 para abordar los estragos de la pandemia viral mundial.

El ADN mutado, presente en todos los tipos de cáncer, proporciona en última instancia los patrones para que nuestras células produzcan proteínas mutadas, que las células inmunes pueden reconocer como extrañas y, por lo tanto, son el objetivo de dichas células para su eliminación.

De estos estudios surgió el concepto de tumor. crianza de organismos con mutación deseada carga de mutación tumoral (TMB), que es una medida de cuántas secuencias anormales, o mutaciones, se detectan en una cantidad específica de ADN tumoral en comparación con el tejido normal del órgano relevante. Y de ese concepto surgió un hallazgo notable: generalmente (pero no en todos los tipos de tumores), cuanto mayor es la carga de mutación tumoral, más probable es que el cáncer responda a la inmunoterapia. Se ha utilizado un umbral de aproximadamente 10 o más mutaciones entre cada 1000 de las unidades básicas del ADN para distinguir una carga de mutación tumoral alta de una baja. El melanoma, que casi siempre presenta una cantidad significativa de daño del ADN inducido por el sol, generalmente tiene una TMB muy por encima de 10, excepto cuando surge, en casos raros, de las membranas internas (melanoma de las mucosas) o de los tejidos pigmentados del ojo (melanoma uveal), que tienen poca o ninguna exposición al sol y muy pocas mutaciones.

En el caso de tumores con una TMB muy baja, puede producirse una potente respuesta inmunitaria antitumoral: en lugar de que se sumen un gran número de mutaciones para generar una respuesta inmunitaria adecuada, puede producirse un único estímulo antigénico fuerte en unos pocos cánceres que se sabe que son causados ​​por virus. Por ejemplo, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de cuello uterino suelen estar causados ​​por un virus llamado VPH, y el raro piel El carcinoma de células de Merkel se debe con frecuencia a un virus relacionado, el virus del polioma de células de Merkel. Los antígenos del virus son reconocidos con mayor potencia por nuestro sistema inmunológico, en parte porque son más amenazantes para nuestra salud y en parte porque el sistema inmunológico no ha estado expuesto a esos antígenos durante un largo período y se ha vuelto tolerante a su presencia.

¿Cómo se produce y prueba una vacuna neoantigénica tumoral?

El campo de la secuenciación y el análisis de las mutaciones en el material genético tumoral ha crecido enormemente con la llegada de máquinas de alto rendimiento y la informática, incluidas las aplicaciones de aprendizaje automático e inteligencia artificial. Estos avances han permitido a los investigadores descubrir y seleccionar los fragmentos de proteínas más inmunogénicos utilizados en las vacunas neoantigénicas y producir vacunas a partir del ARN mensajero (el ARNm es el material genético basado en secuencias de ADN que proporciona el patrón para la secuencia de todas las proteínas de nuestro cuerpo). Es relativamente fácil producir secuencias específicas de ARNm en el laboratorio y etiquetar estos ARNm con diversas sustancias que proporcionan funciones como la absorción de estos ARNm en las células tumorales, que se detalla a continuación.

La inteligencia inmunológica es fundamental en este caso, ya que existen muchos controles y equilibrios en la respuesta inmunitaria; por lo tanto, no solo es importante seleccionar las mejores secuencias, sino que también es necesario saber cuáles podrían competir o incluso causar supresión inmunitaria o agotamiento de las células inmunitarias debido a respuestas demasiado fuertes a los antígenos administrados repetidamente al paciente. La estrategia adoptada por los desarrolladores actuales de vacunas basadas en neoantígenos tumorales es seleccionar las mejores secuencias antigénicas predictivas de una respuesta inmunitaria (estas predicciones se realizan con IA y la tecnología actual protocolo El método se basa en la selección de 34 de estas secuencias. El ARNm sintético se envuelve entonces en una nanopartícula lipídica (una pequeña bola de ARNm envuelta dentro de una capa de una sustancia grasa que facilita su absorción en las células presentadoras de antígenos, como se detalló anteriormente en este número). Allí, el ARNm realiza su función habitual de codificar proteínas o fragmentos de proteínas que luego son utilizados por las células inmunes para elaborar una respuesta inmune e inmunizar al paciente contra los antígenos tumorales.

Hasta la fecha, el enfoque de las nanopartículas lipídicas/ARNm se ha limitado a la investigación en el auxiliar entorno, donde el tumor se ha extirpado quirúrgicamente pero en función de su escenario tiene un alto riesgo de recaídaLas recaídas se deben al crecimiento de pequeñas partículas tumorales, a veces sólo una o unas pocas células, que escaparon del tumor primario antes de su extirpación quirúrgica. Esta es la etapa en la que la mayoría de los experimentos con animales han demostrado la mayor probabilidad de que una vacuna contra el tumor funcione para reducir la posibilidad de recaída y, con suerte, prolongar la supervivencia. Además, es probable que la combinación de la vacuna con nuestra otra inmunoterapia más poderosa, el bloqueo de puntos de control inmunológico anticuerpos (como nivolumab o pembrolizumab) proporcionarán una mayor probabilidad de beneficio.

Esta posibilidad ya se ha probado en un estudio aleatorizado de pacientes con melanoma resecado con alto riesgo de recaída, en el que 2/3 o aproximadamente 100 pacientes recibieron la inmunoterapia adyuvante estándar (pembrolizumab durante un año después transformacion) y los pacientes restantes (algo menos de 50) también recibieron una vacuna basada en los neoantígenos de su propio tumor, basándose en las mutaciones encontradas en las secuencias de ADN del tejido extirpado en el momento de la cirugía. El análisis preliminar de este estudio, en el que participaron unos 135 pacientes, ha demostrado un gran beneficio de la combinación, y se espera que un estudio confirmatorio proporcione datos suficientes en un mayor número de pacientes para respaldar la aprobación por parte de la FDA de esta combinación de vacunas para pacientes con melanoma resecado con alto riesgo de recaída.³

en Memoriam

Este estudio y muchos otros proyectos de investigación anteriores centrados en el desarrollo de vacunas contra el melanoma fueron posibles gracias, en gran medida, a los esfuerzos del Dr. Jeffrey Weber y sus colegas. Nos gustaría reconocer los esfuerzos que realizó durante toda su vida el Dr. Weber, quien dedicó su carrera de investigación a la inmunoterapia del cáncer y al desarrollo de vacunas eficaces contra el melanoma y otros tipos de cáncer. El Dr. Weber sucumbió recientemente a un cáncer de páncreas, una enfermedad para la que la inmunoterapia no ha logrado cambiar las cosas, pero para la que se siguen realizando enormes esfuerzos para lograr un tratamiento eficaz para esta devastadora enfermedad maligna. Agradecemos al Dr. Weber y reconocemos su trabajo de toda la vida en nombre de los pacientes con melanoma y otros en el desarrollo de una inmunoterapia contra el cáncer altamente eficaz.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org

La Dra. Margolin es directora médica del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer Institute. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación de liderazgo en la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer y la participación en el Southwest Cancer Center. Oncología Ha sido miembro del Comité de Melanoma del Grupo y ha ocupado numerosos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.

Referencias

1. Estado inmune preexistente asociado con la respuesta a la combinación de sipuleucel-T e ipilimumab en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
   Sinha M, Zhang L, Subudhi S, Chen B, Marquez J, Liu EV, Allaire K, Cheung A, Ng S, Nguyen C, Friedlander TW, Aggarwal R, Spitzer M, Allison JP, Small EJ, Sharma P, Fong LJ Immunother Cancer. Mayo de 2021;9(5):e002254. doi: 10.1136/jitc-2020-002254.PMID: 33986125
2. Inmunoterapia intratumoral: ¿está lista para su uso en el futuro?
   Ghosn M, Tselikas L, Champiat S, Deschamps F, Bonnet B, Carre É, Testan M, Danlos FX, Farhane S, Susini S, Suzzoni S, Ammari S, Marabelle A, De Baere T.Curr Oncol Rep. 2023 agosto; 25(8):857-867. doi: 10.1007/s11912-023-01422-4. Publicación electrónica del 2023 de mayo de 2.PMID: 37129706 Revisión.
3. Terapia neoantigénica individualizada mRNA-4157 (V940) más pembrolizumab versus monoterapia con pembrolizumab en melanoma resecado (KEYNOTE-942): un estudio aleatorizado de fase 2b.
   Weber JS, Carlino MS, Khattak A, Meniawy T, Ansstas G, Taylor MH, Kim KB, McKean M, Long GV, Sullivan RJ, Faries M, Tran TT, Cowey CL, Pecora A, Shaheen M, Segar J, Medina T , Atkinson V, Gibney GT, Luke JJ, Thomas S, Buchbinder EI, Healy JA, Huang M, Morrissey M, Feldman I, Sehgal V, Robert-Tissot C, Hou P, Zhu L, Brown M, Aanur P, Meehan RS , Zaks T. Lancet. 2024 de febrero de 17; 403 (10427): 632-644. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7. Publicación electrónica del 2024 de enero de 18.