Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Pacientes con melanoma avanzado (que se ha propagado a otros órganos o ha crecido demasiado en el... la linfa ganglios linfáticos que se pueden extirpar quirúrgicamente de manera segura y eficaz—que tiene un BRAF v600E crianza de organismos con mutación deseada Por lo general, se prescribe uno de dos tratamientos: inmunoterapia o terapia dirigida. La inmunoterapia que se administra con más frecuencia es la combinación de un bloqueo de CTLA-4 y PD-1, como ipilimumab y nivolumab. La terapia dirigida consiste en inhibidores de dos vías bioquímicas en melanoma, BRAF y MEK, y hay tres opciones de estos inhibidores emparejados: vemurafenib más cobimetinib, dabrafenib más trametinib y encorafenib más binimetinib, todos con aproximadamente la misma eficacia pero efectos secundarios algo diferentes. melanoma avanzado Para los pacientes y sus oncólogos, una pregunta es de vital importancia: ¿Cuál debería ser su primer tratamiento, inmunoterapia o terapia dirigida?

Hasta ahora, la respuesta no estaba clara. Pero los resultados de un estudio revelados en noviembre de 2021 nos han dado la respuesta: El mejor régimen de tratamiento para comenzar en pacientes con melanoma avanzado cuyos tumores tienen una mutación BRAF v600E es generalmente un régimen de doble bloqueo del punto de control inmunitario con CTLA-4 y PD-1. anticuerpos.

A algunos pacientes puede resultarles más beneficioso comenzar con terapias dirigidas, por ejemplo, aquellos con un nivel muy alto de azúcar en sangre. pacientes que requieren una rápida regresión para lograr el alivio de los síntomas o evitar otras complicaciones de la enfermedad. En el resto de este artículo, explicaremos los antecedentes, los resultados, las conclusiones y las controversias sobre la Secuencia de sueños ensayo, que compara de manera aleatoria el resultado de los pacientes que comienzan con inmunoterapia doble con el de los pacientes que comienzan con agentes doblemente dirigidos, y ambos grupos pasan a la otra terapia si su enfermedad progresa (crece o causa empeoramiento de los síntomas) en la primera terapia.

Antes de explicar el estudio y los resultados, repasemos las características importantes del melanoma con mutación BRAF y lo que sabemos sobre el tratamiento inicial con terapia dirigida y el tratamiento inicial con inmunoterapia.

Melanoma con mutación BRAF

En realidad, existen varios tipos de mutación BRAF en el melanoma y otros tipos de cáncer, pero en este artículo nos referiremos a la forma más común de mutación BRAF, denominada v600E. Esta mutación conduce al melanoma. (SCD por sus siglas en inglés), Tener un BRAF hiperactivado proteína que es responsable en gran parte de la capacidad de las células del melanoma de crecer más rápido, propagarse por el cuerpo y ser más ajenas a las vías normales de control del crecimiento en la célula.

Como ocurre con la mayoría de los cánceres, hay un subconjunto de pacientes cuyos tumores portan una mutación tan poderosa que puede transformar células normales (en este caso torno or pigmentación células, llamadas melanocitos) dentro maligno células (melanoma) con sólo unas pocas alteraciones adicionales de su material genético, como el daño por exposición repetida a los rayos ultravioleta de la luz solar. BRAF v600E es una de estas poderosas mutaciones. Aproximadamente la mitad de todos los melanomas que surgen en piel Las superficies llevan la mutación BRAF.

Agentes específicos: inhibidores de BRAF y MEK

En el caso del melanoma con mutación BRAF, existen actualmente uno o más fármacos, denominados “agentes dirigidos”, que pueden producir remisiones al bloquear la acción de la proteína anormalmente activada que resulta de la potente mutación. Estos agentes dirigidos también se denominan inhibidores de BRAF y MEK. Afortunadamente, el melanoma avanzado es especialmente sensible a los fármacos BRAF y MEK.

Los inhibidores de BRAF y MEK se administran por vía oral todos los días y proporcionan un efecto inicial muy alto. remisión Tasa de remisión (reducción total o parcial de todas las masas de melanoma), reportada en el 60%, con pacientes adicionales que tienen remisiones menos dramáticas pero experimentan cierto grado de reducción del tumor y alivio de los síntomas. Estos medicamentos también tienen la característica muy atractiva de inducir remisiones rápidas, lo que es una gran ventaja para los pacientes con una gran carga tumoral y sintomático metástasis. A menudo, los pacientes con una alta carga tumoral, un ritmo rápido de crecimiento y síntomas de su células cancerosas Se inician tratamientos con medicamentos específicos debido a su rápido inicio de acción, con alivio de los síntomas y regresión de las metástasis literalmente en cuestión de días o semanas.

Sin embargo, los agentes específicos tienen algunas limitaciones serias: no solo tienen toxicidades limitantes de dosis en un grado sustancial, fracción de los pacientes (y no se sabe con certeza si los pacientes que requieren una reducción de la dosis tendrán la misma probabilidad de remisión que aquellos que pueden tolerar la dosis completa), pero el melanoma se vuelve resistente a la terapia después de un promedio de aproximadamente un año. Con base en datos retrospectivos, no aleatorizados, que pueden tener muchos sesgos e inexactitudes (ver una explicación más detallada a continuación), se ha informado que los pacientes cuyo melanoma con mutación BRAF vuelve a crecer después de una remisión con terapias dirigidas y que luego reciben inmunoterapia tienen una tasa de remisión más baja que si se les administraran los mismos medicamentos de inmunoterapia como primera terapia.

Estos informes de tasas de remisión más bajas con inmunoterapia en pacientes expuestos previamente a una terapia dirigida a la mutación BRAF y que recaen con ella provienen de las llamadas series históricas o retrospectivas, que son simples revisiones de historias clínicas de pacientes para conocer sus características clínicas y los resultados de su tratamiento. El problema con las series retrospectivas es que muchos factores que influyen en el resultado de la terapia (o afectan la salud del paciente) pronóstico, independientemente de la terapia que reciban) no se corresponden entre los grupos de pacientes que comenzaron con terapia dirigida y aquellos que comenzaron con inmunoterapia. Además, los pacientes pueden no someterse a evaluaciones tumorales (exploraciones, exámenes físicos, pruebas de laboratorio) en los mismos intervalos después del inicio de la terapia, por lo que el cálculo de cuánto tiempo estuvieron en remisión puede verse influenciado por el momento en que se los evalúa. Nuevos sitios de metastásica También pueden ocurrir cánceres que acortan la remisión y amenazan la supervivencia del paciente, como metástasis en el cerebro, que no siempre se observan cuando se realizan otras evaluaciones del tumor.

Inmunoterapia con bloqueo de CTLA-4 y PD-1

La inmunoterapia con CTLA-4 más anticuerpos bloqueadores de PD-1 administrados por vía intravenosa se considera el tratamiento óptimo para el melanoma avanzado porque se ha demostrado que proporciona una remisión a muy largo plazo en aquellos pacientes que responden bien. Al igual que con la terapia dirigida, una limitación es que los pacientes deben ser capaces de tolerar la combinación, que es probable que cause inflamación de origen inmunitario en muchos órganos diferentes. Es muy difícil determinar de antemano qué pacientes no podrán tolerar esta combinación, aparte de aquellos con enfermedades médicas importantes preexistentes. Incluso la edad avanzada por sí sola no ha resultado ser un predictor de toxicidad o malos resultados.

La inmunoterapia, si bien proporciona remisiones a muy largo plazo en pacientes que responden bien, tiende a tardar más en empezar a funcionar que la terapia dirigida, por lo que no ha resultado tan atractiva para empezar en pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF, en particular cuando parece estar creciendo rápidamente. Sin embargo, los datos retrospectivos a los que se hace referencia en la sección anterior también mostraron que, a pesar de las tasas de remisión generales más bajas con la inmunoterapia y el inicio de acción más lento, el beneficio final de la inmunoterapia parece ser mayor que el de los agentes dirigidos, que rara vez proporcionan remisiones duraderas o el potencial de curación.

¿Cómo responder mejor a la pregunta?

Desde hace mucho tiempo se sabe y se acepta que la única manera de obtener datos adecuados y equilibrados que permitan extraer conclusiones válidas es realizar un ensayo prospectivo, controlado y aleatorizado. La definición de estos términos críticos es que el ensayo no implica la recopilación de datos obtenidos en el pasado de pacientes que no se inscribieron en el ensayo cuando recibieron tratamiento y se sometieron a evaluaciones tumorales (prospectivo). En cambio, los pacientes que proporcionan sus consentimiento informado Se asignan aleatoriamente (mediante una computadora que utiliza la generación de números aleatorios) a uno de los tratamientos, y todos los pacientes en cada grupo de tratamiento se someten al mismo tratamiento, dosis, cronograma y evaluaciones e intervalos del tumor (aleatorio, controlado). A veces, se incorporan al sistema de aleatorización computarizado factores que podrían influir en el resultado además del tratamiento en sí (como un análisis de sangre que refleje la carga tumoral o un subtipo de melanoma) para asegurar que ambos grupos de tratamiento estén equilibrados en cuanto a dichos factores (estratificado).

El consentimiento informado significa que los pacientes que participan en los ensayos clínicos deben aceptar los detalles de los procedimientos y, en la medida de lo posible, deben estar informados de los riesgos y beneficios esperados de todos los elementos del tratamiento, ya sea estándar o en fase de investigación. En algunos ensayos, como el que se detalla a continuación, los tratamientos eran estándar (ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar el melanoma), pero la pregunta del ensayo era qué régimen, iniciado primero, confería la mejor supervivencia. Los pacientes cuyo melanoma creció durante la primera terapia asignada fueron luego cambiados a la terapia opuesta como régimen de segunda línea.

La Secuencia de sueños Ici

En 2011, el Dr. Michael Atkins del Centro Oncológico Integral Lombardi de Georgetown, junto con colegas seleccionados en el campo del melanoma, comenzó lo que resultaría ser una búsqueda muy larga pero de importancia crítica para definir el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con melanoma avanzado que portaban una mutación BRAF. A medida que el ensayo avanzaba hacia la activación, el campo cambió drásticamente tanto para la terapia dirigida a BRAF como para la inmunoterapia: en el caso de BRAF, se descubrió que una combinación de dos medicamentos funcionaba mejor, porque la adición de un inhibidor de MEK reforzaba la inhibición de BRAF y prevenía cánceres de piel secundarios no melanoma que a veces surgen con el tratamiento solo con BRAF. En el caso de ipilimumab, la adición de nivolumab proporcionó un régimen mucho más potente, comparable a la combinación BRAF más MEK. Finalmente, el ensayo de dos medicamentos dirigidos versus dos medicamentos de inmunoterapia se abrió en julio de 2015, y aunque la inscripción comenzó lentamente, el nivel de interés en esta importante cuestión aceleró su impulso. A finales de 2020, el Comité de Monitoreo de Datos del ensayo consideró que el número de pacientes era suficiente para responder la pregunta con significación estadística, lo que significa que los números no habrían salido como lo hicieron por mera casualidad.

Los resultados del ensayo fueron informados por el Dr. Atkins en un especial de la ASCO (Sociedad Estadounidense de Enfermería Clínica). Oncología) sesión en noviembre de 2021: Se compararon las tasas de supervivencia de los pacientes en los dos grupos de tratamiento al cabo de dos años y se encontró que eran sustancialmente mejores para los pacientes de inmunoterapia que para los pacientes de terapia dirigida (72% versus 52%), estableciendo así la Superioridad de la inmunoterapia sobre la terapia dirigida como primer tratamiento para pacientes con melanoma avanzado portadores de una mutación BRAF.

Esperamos que el Dr. Atkins publique sus datos para toda la comunidad científica y clínica en un futuro próximo.

Aún quedan muchas preguntas sin respuestas completas, como por ejemplo:

• En la actualidad, muchos pacientes reciben un único fármaco de inmunoterapia (anticuerpo PD-1 como nivolumab o pembrolizumab) en lugar de dos fármacos de inmunoterapia combinados (ipilimumab más nivolumab, como en este estudio). ¿Serán los efectos de la inmunoterapia con un solo fármaco tan superiores a los de la terapia dirigida como los de la inmunoterapia con dos fármacos para estos pacientes?
• ¿Será alguno de los medicamentos de inmunoterapia más nuevos (aún experimentales) más efectivo y menos tóxico que la combinación actualmente aprobada de ipilimumab más nivolumab?
• ¿Existe alguna forma de combinar de forma segura o secuenciar de forma más inteligente los medicamentos específicos contra el melanoma y los medicamentos de inmunoterapia para aprovechar mejor los beneficios de cada clase de agente?

Los investigadores están empezando a dar respuesta a la segunda pregunta: ya existen datos muy prometedores sobre un nuevo anticuerpo contra un punto de control inmunitario llamado LAG3, que parece menos tóxico y al menos tan eficaz como la combinación de ipilimumab más nivolumab. Es probable que la FDA estadounidense apruebe pronto esa combinación, lo que será alentador, pero puede plantear preguntas sobre cómo se compara con los regímenes anteriores. Y los investigadores también están tratando de dar respuesta a la tercera pregunta: en un número anterior de In Plain English, analizamos las combinaciones de inmunoterapia con terapia dirigida y la evidencia de cierta superioridad de estas combinaciones sobre la terapia dirigida sola. Sin embargo, existen toxicidades sustanciales al combinar tres medicamentos simultáneamente, por lo que pocos oncólogos los ofrecen de forma rutinaria a estos pacientes. También hay muchos datos que sugieren que los agentes de terapia dirigida pueden mejorar la respuesta de las células del melanoma a la inmunoterapia, por lo que muchos investigadores están realizando ensayos clínicos para investigar esta cuestión mediante el estudio de secuencias que implican cambiar de terapia dirigida a inmunoterapia antes de que el melanoma se vuelva resistente a la terapia dirigida.

Son tiempos apasionantes para la terapia del melanoma y es casi imposible seguir el ritmo de los nuevos avances, pero continuaremos acercando estos avances al público que busca información sobre el melanoma a través de nuestros artículos en lenguaje sencillo.

 

El Dr. Margolin es un Director médico del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer InstituteTrabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en Stanford University. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Cytokine Working Group, la participación en el liderazgo de la Cancer Immunotherapy Trials Network, la participación en el Southwest Oncology Group's Melanoma Committee y muchos puestos en la American Society of Clinical Oncology y la Society for Immunotherapy of Cancer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También se ha desempeñado como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, el comité de certificación de Oncología Médica de la American Board of Internal Medicine y el Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.