En clair — Injection intratumorale : Stimuler la réponse immunitaire contre le mélanome métastatique par l’injection directe d’immunothérapie dans les masses tumorales

 

Par le Dr Kim Margolin

En utilisant les propres données du patient système immunitaire combattre mélanome est un outil puissant pour les patients atteints de métastases, ceux dont le mélanome est réapparu ou s'est propagé à une autre partie du corps que celle où il est apparu à l'origine. Plus de la moitié des patients peuvent désormais connaître des rémissions (réduction de la taille de certaines ou de toutes les tumeurs et soulagement des symptômes) avec le meilleur traitement disponible. Environ 70 % des rémissions, soit environ 40 % de tous les patients, sont durables et peuvent aboutir à une guérison. Ces rémissions remise les taux représentent une amélioration phénoménale par rapport aux statistiques décevantes que nous avons connues en matière de mélanome il y a moins de dix ans.

Malheureusement, les 60 % restants ne parviennent pas à obtenir une rémission ou connaissent une rechute, ce qui signifie que le mélanome réapparaît au même endroit ou dans de nouveaux endroits. Pour ces patients, le traitement ultérieur permet rarement une rémission ou un contrôle à long terme. (Les patients dont la maladie est rare) tumeur a un BRAF mutation, car les médicaments oraux BRAF ont un taux de rémission élevé, bien que les rémissions soient souvent de courte durée. Pour en savoir plus sur ce sujet, consultez le  En anglais simple (à partir de novembre 2020.) De nombreuses recherches visent à déterminer pourquoi les 60 % échouent immunothérapie et quels traitements pourraient les aider.

L’un des obstacles les plus importants au succès de l’immunothérapie systémique (traitement administré par voie intraveineuse qui délivre l’agent actif à toutes les parties du corps) est la composition de la tumeur et des tissus non tumoraux associés. En plus du tissu cancéreux, les masses tumorales contiennent également des vaisseaux sanguins et des tissus conjonctifs, les cellules qui soutiennent la structure des organes du corps, qui peuvent également favoriser la croissance et la propagation de la tumeur. Les chercheurs ont appris que cancer Les gènes et les protéines des cellules et ceux d’autres cellules de l’environnement tumoral local déterminent le résultat de l’immunothérapie.

Les deux extrémités opposées du spectre de l'immunité contre le cancer sont souvent décrites comme des réponses immunitaires de « type 2 » et de « type 1 », lorsqu'elles décrivent les cellules et autres composants de l'environnement tumoral microscopique. Les réponses immunitaires de type 2 ont tendance à être pro-tumorales et anti-immunitaires. Ainsi, une tumeur peut sembler remplie de lymphocytes T tueurs, mais ces cellules sont en fait de type 2 et ne tuent pas les tumeurs. Le type 1 fait référence à des caractéristiques plus pro-immunitaires et anti-tumorales, où les lymphocytes T sont tueurs et produisent des substances qui améliorent la réponse immunitaireLa plupart des tumeurs, dont plus de la moitié des mélanomes, ont davantage tendance à être de type 2 que de type 1, et même les immunothérapies puissantes ne suffisent pas à les convertir en un modèle immunoréactif de type 1. Les tumeurs remplies de lymphocytes T et de certaines protéines de surface qui reflètent une réponse immunitaire active (l’une d’entre elles étant appelée PD-L1) sont également qualifiées de « chaudes », tandis que celles qui ont très peu de lymphocytes, soit sur les bords (immunitaire exclu), soit complètement absentes (désert immunitaire) sont considérées comme « froides », c’est-à-dire incapables de répondre à l’immunothérapie. La force motrice qui sous-tend le développement de meilleurs schémas d’immunothérapie pour le mélanome et également pour l’ensemble du spectre du cancer est l’identification des patients atteints de tumeurs froides peu susceptibles de répondre au meilleur traitement disponible.

Pour ces patients ainsi que pour ceux qui répondent initialement mais plus tard rechute, nous avons besoin de traitements qui réchaufferont les tumeurs froides et inverseront leur résistance à l'immunothérapie. Il existe de nombreuses façons potentielles d'atteindre cet objectif, l'une d'entre elles consistant à administrer des médicaments immunostimulants directement dans la tumeur pour induire une réponse immunitaire locale intense. Après quelques mots sur les effets secondaires de l'immunothérapie de routine dans le paragraphe suivant, nous aborderons les concepts et l'état actuel de l'immunothérapie intratumorale.

En plus du désir d’améliorer l’immunité antitumorale en transformant les tumeurs froides en tumeurs chaudes à l’aide thérapie locale, il est également important de limiter les effets secondaires et les risques associés à la thérapie systémique. N'oubliez pas que traitement systémique circule dans la circulation sanguine et distribue ainsi le traitement dans tout le corps, de sorte que des effets secondaires peuvent survenir dans tous les organes. Les toxicités de l'immunothérapie résultent de l'activation rapide du système immunitaire qui entraîne auto-immune dommages aux organes normaux, tels que le Huile pure d'émeu pour peau sensible (éruption cutanée), l'intestin (diarrhée parfois très grave), la thyroïde et d'autres glandes productrices d'hormones (nécessitant des compléments médicaux), le foie (nécessitant une thérapie aux stéroïdes et parfois une immunosuppression plus agressive) et de nombreux autres organes. Comme ils se produisent via le même mécanisme biologique - une activation rapide du système immunitaire - il existe une positif Il existe un lien entre la rémission et les effets secondaires. Comme les effets secondaires sont souvent traités par des médicaments immunosuppresseurs, on craint toujours que ces médicaments augmentent le risque d'infection du patient ou réduisent la durée de la rémission. L'apparition d'effets secondaires graves complique également la décision de reprendre l'immunothérapie systémique.

Passons maintenant à notre discussion sur les thérapies intratumorales. Une méthode relativement nouvelle pour réchauffer les tumeurs froides consiste à leur injecter des substances inflammatoires ou immunostimulantes qui déclenchent l'entrée d'un grand nombre de lymphocytes T tueurs et d'autres cellules immunitaires, ce qui entraîne la production dans l'environnement tumoral des substances pro-immunes/anti-tumorales décrites précédemment. Lorsque les cellules tumorales meurent, elles libèrent également des substances inflammatoires et des antigènes supplémentaires (matériaux propres à la tumeur et reconnus comme étrangers, conduisant à l'attaque de la tumeur par les cellules immunitaires) qui incitent encore plus de lymphocytes T à reconnaître les substances étrangères sur les cellules tumorales. Étant donné que ces lymphocytes T tueurs recirculent facilement dans l'environnement tumoral, lymphe En passant par les canaux (petites voies invisibles parallèles aux veines et qui transportent le liquide et les cellules du système immunitaire) et le sang, ces lymphocytes T tueurs peuvent atteindre d'autres sites tumoraux ainsi que des germes tumoraux microscopiques qui sont également en circulation, contrôlant ainsi la croissance tumorale à d'autres endroits du corps, au-delà de la masse tumorale injectée. Cette méthode est généralement appelée injection intratumorale.

L’objectif principal de la combinaison des thérapies par injection intratumorale et des agents systémiques est d’augmenter le taux de rémission dans la même fourchette, voire plus, que celui obtenu en administrant deux immunothérapies systémiques différentes. N’oubliez pas qu’une question clé que les chercheurs se posent dans le cadre des essais cliniques est la suivante : ce traitement est-il plus efficace que le meilleur traitement dont nous disposons déjà ? Si oui, des recherches continues sont absolument justifiées et une approbation de la FDA sera éventuellement demandée si le traitement est également sûr. Si non, des recherches continues peuvent toujours être justifiées, s’il y a des raisons de croire que le type de traitement est suffisamment prometteur.

Bien que les taux de rémission soient nettement plus élevés, parfois presque doublés, avec deux immunothérapies systémiques différentes, les toxicités résultant d'une stimulation aussi importante du système immunitaire peuvent être graves, voire mortelles, et elles nécessitent une gestion complexe avec des médicaments immunosuppresseurs comme détaillé ci-dessus. L'immunothérapie doit souvent être arrêtée prématurément lorsque ces toxicités surviennent, ce qui rend la gestion encore plus compliquée. Ainsi, le deuxième objectif, tout aussi important, de l'association d'immunothérapies intratumorales et systémiques est d'obtenir un taux de rémission accru au prix d'une toxicité bien moindre qu'avec des doublets d'immunothérapie systémique.

Plusieurs types d'immunothérapie ont été injectés directement dans les masses tumorales de patients atteints de mélanome dans le cadre d'essais cliniques, et le mélanome est le seul type de cancer pour lequel la Food and Drug Administration a déjà approuvé un médicament à administrer par voie intratumorale (par injection dans la tumeur). Ce médicament, appelé Imlygique (le nom générique est TVEC, une abréviation de talimogène laherparepvec), fait partie d'une nouvelle classe de traitements généralement appelés virothérapies oncolytiques, car ils détruisent le cancer (oncolytiques) et sont basés sur des virus qui ont été génétiquement modifiés dans la majorité des cas. TVEC consiste en un virus herpès simplex commun qui a été génétiquement modifié pour désactiver sa capacité à provoquer des infections et augmenter sa capacité à se développer dans les cellules tumorales. De plus, un gène pour le GM-CSF, un immunostimulant léger, a été inséré dans le virus.

Dans l' essai clinique Selon les résultats de l'étude TVEC, environ la moitié des patients ont connu une rémission des tumeurs injectées, 25 % ont connu une rémission globale incluant les tumeurs non injectées et 16 % ont connu une rémission qui a duré au moins six mois. Bien que ce niveau d'activité soit modeste, il a prouvé que les injections intratumorales locales pouvaient induire une rémission en améliorant l'environnement immunitaire local des métastases du mélanome ET ont également entraîné des réponses immunitaires circulantes qui contrôlaient les tumeurs à distance de celles injectées. Il existe maintenant un autre virus de l'herpès modifié, le RP-1, dans les études cliniques pour le mélanome et d'autres cancers. Le RP-1 est également associé au cémiplimab intraveineux (Libtayo), un anticorps bloquant le PD-1 approuvé pour le cancer épidermoïde avancé de la peau.

Bien que l'utilisation de la thérapie par injection intratumorale semble fonctionner de manière complémentaire à d'autres formes d'immunothérapie, il est nécessaire d'étudier la sécurité et l'activité des combinaisons avant de les utiliser chez les patients. Par exemple, le TVEC a été ajouté au pembrolizumab (keytruda), et la combinaison semblait avoir un taux de rémission beaucoup plus élevé que celui attendu avec l'un ou l'autre médicament seul. Un essai randomisé a ensuite été réalisé - pembrolizumab avec TVEC ou avec placebo; cet essai est nécessaire car de nombreux effets secondaires de l'immunothérapie sont subtils et peuvent également survenir chez les patients qui ne reçoivent pas le médicament actif. Les résultats de cet essai sont attendus à la mi-2021. D'autres approches innovantes avec TVEC incluent son utilisation en thérapie néoadjuvante, pour réduire les tumeurs avant l'ablation chirurgicale ou pour éviter la nécessité d'une chirurgie. (Pour plus de détails sur les stratégies néoadjuvantes, veuillez consulter En anglais simple (à partir de décembre 2020.) La sécurité et l’efficacité de l’injection de métastases de mélanome situées en profondeur dans le corps, comme dans le foie, les poumons ou les ganglions lymphatiques internes, sont également étudiées.

Outre les virothérapies oncolytiques dérivées de l'herpèsvirus décrites ci-dessus, plusieurs autres sont également en cours de développement pour le mélanome et d'autres tumeurs, dérivées d'une grande variété de virus aux propriétés et aux caractéristiques techniques différentes. Les virus peuvent également être utilisés pour introduire du matériel génétique dans les tumeurs, qui peuvent ensuite produire une nouvelle substance immunostimulatrice qui favorise l'immunité antitumorale.

Le deuxième type de thérapie intratumorale le plus courant, utilisant des substances moins complexes que les virothérapies oncolytiques décrites ci-dessus, est né d'une compréhension croissante de la réponse du système immunitaire contre l'infection ; ils sont généralement appelés agonistes des récepteurs Toll ou agonistes TLR (ou ligands, c'est-à-dire une substance qui adhère à un récepteur sur ou à l'intérieur des cellules et transmet un signal qui dirige le cellule changer d'une certaine manière). Il existe plusieurs ligands TLR qui se trouvent naturellement dans la paroi superficielle et dans la Dans l’ADN À l’intérieur des cellules bactériennes. Lorsque les bactéries pénètrent dans l’organisme, ces substances se lient à des récepteurs très spécifiques sur les cellules « éducatrices » immunitaires appelées cellules dendritiques, déclenchant des signaux inflammatoires qui assurent une protection immédiate contre ces microbes, mais sans mémoire immunologique (cette réponse immédiate est appelée système immunitaire inné). Ces signaux favorisent également la cascade de réactions immunitaires qui conduisent à l’activation de notre système immunitaire adaptatif, qui prend plus de temps à se développer mais implique antigène La reconnaissance et le développement de réponses immunitaires de mémoire (avec une immunité durable, comme les vaccins). Il existe actuellement trois récepteurs Toll qui sont au cœur du développement de médicaments : TLR4, TLR7/8 et TLR9.

Les agonistes du TLR9 sont les plus étudiés et se composent d'une séquence d'ADN à la structure unique en raison de sa dérivation bactérienne. Plusieurs agonistes du TLR9 différents ont été synthétisés à partir de la séquence connue de ces fragments dans des bactéries et ont été conditionnés dans des particules qui peuvent être injectées en toute sécurité dans les masses tumorales. Les effets secondaires ont été très modestes, consistant en des symptômes inflammatoires de type grippal qui reflètent une stimulation du système immunitaire. Lorsqu'il est administré avec PD-1 anticorps, aucune augmentation des toxicités ne se produit. Jusqu'à présent, chacun des médicaments de cette classe a montré une activité antitumorale et est maintenant associé à des anticorps bloquant les points de contrôle immunitaire administrés par voie systémique. Le CMP-001 est le premier agoniste TLR9 à montrer une activité substantielle, en particulier en association avec le pembrolizumab, où il a permis des rémissions chez des patients dont le mélanome s'est développé sous l'effet du pembrolizumab seul.  Essais randomisés Des études sont prévues pour étudier l'utilisation optimale de cette combinaison. Deux autres agonistes du TLR9 semblent prometteurs : le tilsotolimod, qui est également à l'étude, et le SD101, qui est un autre TLR expérimental. Ces deux agonistes ont déjà montré une activité antitumorale dans le mélanome et sont susceptibles d'avoir leur meilleure activité en association avec des anticorps anti-points de contrôle immunitaires tels que l'un des agents bloquants PD-1 mentionnés ci-dessus ou l'ipilimumab (Yervoy).

Les cytokines thérapeutiques, des protéines produites par les cellules du système immunitaire qui assurent la communication avec d’autres cellules du système immunitaire, constituent le troisième type d’immunothérapie intratumorale pour le mélanome, encore une fois plus susceptibles d’être utilisées en association avec une thérapie systémique que administrées seules. cytokines, comme l'interféron alpha et l'interleukine-2, sont utilisés en injection intratumorale depuis les années 1980, leur utilisation était basée sur une évaluation moins rigoureuse et sans études formelles, évaluation de la relation dose-réponse, analyse microscopique des tumeurs ou études immunologiques sophistiquées telles que celles que nous effectuons actuellement en parallèle avec les tests cliniques. Ainsi, aucune thérapie standard à base de cytokines pour injection intratumorale n'a jamais été approuvée ou validée de manière adéquate, et les chercheurs s'efforcent actuellement d'évaluer leur efficacité.

Le potentiel de l'interleukine-12, une cytokine très importante qui intervient dans de nombreuses activités déclenchées par les agonistes TLR décrits ci-dessus, a récemment été exploré. L'IL-12 étant trop toxique et de courte durée de vie pour être administrée en immunothérapie systémique, elle a été développée sous la forme d'une la thérapie génique à administrer par voie intratumorale, dans ce cas par injection initiale suivie de l'utilisation d'un minuscule courant électrique bref qui facilite l'absorption tumorale et la production d'IL-12 - un processus appelé électroporation. Des études préliminaires ont montré que la thérapie génique intratumorale à l'IL-12 a une activité non seulement contre la masse injectée mais aussi contre les tumeurs non injectées dans d'autres zones du corps. Comme les agents évoqués ci-dessus, l'utilisation optimale de l'administration intratumorale du gène de l'IL-12, désormais connu sous le nom de telseplasmide tavokinogène ou « tavo », est susceptible d'être associée à un anticorps bloquant le PD-1. Ce processus d'injection initiale d'IL-12, suivi d'une électroporation, est actuellement étudié en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé dont les tumeurs se sont développées malgré un traitement antérieur de blocage du PD-1, et des études randomisées sur le pembrolizumab avec ou sans tavo sont en cours de développement.

En résumé, l’injection intratumorale – le renforcement de la réponse immunitaire contre mélanome métastatique L'immunothérapie par injection directe dans les tumeurs est une méthode de traitement prometteuse car elle est efficace ET elle semble entraîner moins de toxicités pour le patient que l'immunothérapie systémique combinée. L'un des traitements, appelé TVEC, est une virothérapie oncolytique qui a déjà été approuvée par la FDA pour une utilisation dans le mélanome et qui a connu du succès. Des essais cliniques sont en cours pour deux autres types de thérapie intratumorale qui se sont révélés très prometteurs dans des études préliminaires, les agonistes des récepteurs Toll et les cytokines thérapeutiques.

 

Dr. Kim Margolin

Le Dr Margolin est un oncologue médical spécialisée dans le mélanome et d'autres cancers de la peau. Elle a travaillé à City of Hope pendant 30 ans et a également occupé des postes de professeur à la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington et à l'Université de Stanford. Parmi ses réalisations académiques, on peut citer la direction à long terme du groupe de travail sur les cytokines, l'implication de premier plan dans le réseau d'essais d'immunothérapie contre le cancer, la participation au Southwest Oncologie Elle a été membre du comité sur le mélanome du groupe et a occupé de nombreux postes au sein de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society for Immunotherapy of Cancer. Le Dr Margolin a examiné des demandes de subventions pour de nombreuses organisations à but non lucratif et agences gouvernementales liées au cancer. Elle a également été membre du comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la FDA, du comité de certification en oncologie médicale de l'American Board of Internal Medicine et du comité consultatif scientifique de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.

Le Dr Margolin collabore avec AIM at Melanoma pour rédiger le mensuel « in Plain English » afin de fournir des mises à jour opportunes sur les nouveaux développements pour les patients, les soignants et d'autres personnes intéressées par les avancées médicales dans le domaine du mélanome.