Im Klartext: Überblick über die Jahrestagung 2024 der American Society of Clinical Oncology (ASCO)

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

 

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) ist eine Fachorganisation, die regelmäßig Tagungen zu verschiedenen Krebsarten und anderen Fortbildungsmöglichkeiten veranstaltet. Jedes Jahr im Juni findet außerdem eine große Jahrestagung statt, zu der sich Onkologen und andere medizinische Fachkräfte aus den USA und dem Ausland sowie aus dem onkologischen Bereich aus aller Welt treffen, um sich über die neuesten Erkenntnisse in ihren Spezialgebieten (wie beispielsweise Melanomen ) und der Krebsforschung im Allgemeinen zu informieren. Mehr als 40,000 Menschen, darunter ASCO-Mitglieder, Forscher und Angehörige von Krebspatienten, nehmen jährlich an dieser Tagung in Chicago teil.

Die diesjährige ASCO-Tagung war ein spannendes Treffen, das Hoffnung gab und die Überlebensraten bei Melanomen und einigen anderen Krebserkrankungen auf ein neues Niveau hob. Erstmals seit 2015, als die hochwirksame Kombination von Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1) für fortgeschrittene Melanome erstmals vorgestellt wurde, stand das Thema Melanom wieder im Mittelpunkt der Plenarsitzung (an der 40,000 Personen persönlich teilnehmen) . Damals waren vier Jahre seit den beiden Durchbrüchen der BRAF- Mutations -gerichteten Therapie und des ersten Immun-Checkpoint-Antikörpers Ipilimumab vergangen. Wir wissen heute, dass Immun-Checkpoint- Antikörper die Erfolge der Immuntherapie revolutioniert haben ; daher wurde der Nobelpreis für Medizin 2018 an Dr. James Allison und Dr. Tasuku Honjo für diese Entdeckungen und die daraus resultierenden Therapien verliehen.

 Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der neuen Entwicklungen, die 2024 bei ASCO gemeldet wurden. 

 

Kurze Punkte zur NADINA-Studie, einem Paradigmenwechsel in der zeitlichen Planung der systemischen Therapie bei Melanomen

Im Jahr 2024 zeigte die erste randomisierte Phase-III-Studie (NADINA) einen entscheidenden Vorteil einer kurzen Immuntherapie vor der chirurgischen Entfernung bei Patienten mit einem großen Melanomherd (in der Regel ein großer Lymphknoten oder mehrere Lymphknoten mit Melanomzellen). Das vielversprechendste Ergebnis war die außerordentlich hohe Rate der pathologischen Kompletteliminierung aller lebenden Melanomzellen, was zu einer langfristigen Remission führte und weitere Operationen oder systemische Therapien überflüssig machte . Weitere Details zu diesem wegweisenden Bericht der NADINA-Studie, die von Forschern in den Niederlanden und Australien geleitet wurde, finden Sie im Begleitartikel von Mandi Murph, Direktorin für medizinische Weiterbildung bei AIM at Melanoma.

 Tumorinfiltrierende Lymphozytentherapie – aktueller Stand der Technik

Zunächst erhielten wir Neuigkeiten zur Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL-Therapie), die in einer kürzlich erschienenen Ausgabe von IPE ausführlich beschrieben und von der FDA für die kommerzielle Anwendung zugelassen wurde. Dies bedeutet, dass die Teilnahme an einer klinischen Studie nicht mehr erforderlich ist , jedoch weiterhin strenge Patientenauswahlkriterien und operative Anforderungen gelten, um maximale Sicherheit und optimale Behandlungsergebnisse zu gewährleisten. Die FDA-Zulassung setzt voraus, dass die Patienten zunächst mit einer Standard-Immuntherapie, beispielsweise mit Pembrolizumab- oder Nivolumab-haltigen Therapien, behandelt wurden und, falls das Melanom eine BRAF-Mutation aufweist, zusätzlich eine der zielgerichteten Therapien gegen BRAF und MEK erhalten haben (detailliert in diesem IPE-Artikel beschrieben) . Frühere Anwendungen der TIL- Zelltherapie (bevor die heutigen Immuntherapien oder zielgerichteten Therapien verfügbar waren) zeigten vielversprechende Ergebnisse des National Cancer Institute (NCI). Eine ähnliche Studie, an der mehrere Institutionen außerhalb des NCI beteiligt waren, wurde auf der ASCO 2024 vorgestellt und berichtete über vergleichbar positive Ergebnisse. Die FDA-Zulassung der TIL-Zelltherapie erfolgt derzeit im beschleunigten Verfahren. Das bedeutet, dass die Daten vorläufig sind und in einer randomisierten Studie bestätigt werden müssen, um die vollständige FDA-Zulassung zu erhalten. Um mehr Daten in früheren Phasen des Melanoms zu gewinnen und diese vollständige FDA-Zulassung zu erreichen, hat das Unternehmen, das die TIL-Zellen herstellt (Iovance), eine Studie für Patienten initiiert, die noch nie wegen eines fortgeschrittenen Melanoms behandelt wurden. Die Patienten werden randomisiert entweder Pembrolizumab mit oder ohne TIL-Zellen als Ersttherapie erhalten. Patienten, die der Pembrolizumab-Gruppe zugeteilt wurden und keine Remission erreichen oder nach einer Remission einen Rückfall erleiden , können im Anschluss an die Rezidivtherapie eine TIL-Zelltherapie erhalten. Die Studie kann daher eher als Vergleich von früher versus später TIL-Therapie interpretiert werden als als Vergleich von TIL versus keiner TIL-Therapie.

Tumorinfiltrierende Lymphozytentherapie („TIL“) – Entwicklung besserer und sicherer Ansätze

Zu den verbleibenden Fragen und Herausforderungen der TIL-Zelltherapie bei Melanomen gehört die Möglichkeit, die anfängliche Hochdosis- Chemotherapie zu vermeiden und/oder die hohe Dosis an Interleukin-2 (IL-2) – die sehr toxisch sein und eine spezielle medizinische Betreuung erfordern kann – nach der Verabreichung von TIL-Zellen zu reduzieren oder zu ersetzen. Das hochdosierte Interleukin-2 (IL-2) dient als T-Zell-Wachstumsfaktor, der die Proliferation der verabreichten TILs stimuliert und sie aktiviert, um die Abtötung von Tumorzellen zu verstärken. Es gibt nun eine gentechnisch veränderte Form von TILs, die ihren eigenen T-Zell-Wachstumsfaktor (IL-15) produziert. Dieser kann durch die Behandlung des Patienten mit Acetazolamid, einem sicheren oralen Medikament, das üblicherweise zur Linderung von Höhenkrankheit eingesetzt wird, aktiviert werden. IL-15 ist weniger toxisch als IL-2 und könnte eine Lösung darstellen, befindet sich aber noch in der Erprobung. Eine weitere Form gentechnisch veränderter TIL-Zellen, die bei Melanomen und anderen malignen Erkrankungen getestet wird, nutzt die CRISPR-Methode, um PD-1 aus den TIL-Zellen zu entfernen. Dadurch werden sie zu effektiveren Tumorkillern, ohne dabei anderes Körpergewebe zu schädigen. Dieser Ansatz ist der neueste in der Entwicklung personalisierter Therapien, die darauf abzielen, den therapeutischen Index einer bestimmten Behandlung zu verbessern. Dieser Index beschreibt das Verhältnis von Nutzen zu Risiken und Nebenwirkungen.

Updates zu Nicht-TIL-Therapien – doppelte Immun-Checkpoint-Blockade gegen LAG-3 und PD-1

Trotz des vielversprechenden Potenzials der TIL-Zelltherapie ist diese komplex, potenziell gefährlich, extrem teuer und für einen Großteil der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die von anderen Behandlungen nicht profitieren, schlichtweg nicht verfügbar . Daher arbeiten Forscher weiterhin an einfacheren, breiter verfügbaren Therapien für Patienten mit den günstigsten Formen von metastasiertem Melanom – also solchen, die an der Haut des Rumpfes, der Extremitäten sowie im Kopf- und Halsbereich auftreten –, die bisher keine Remission erreichen und aufrechterhalten konnten. Einige dieser Therapien werden auch als Erstlinientherapie für Patienten mit weniger günstigen Melanomformen erprobt, die deutlich seltener in Remission gehen. Dazu gehören Melanome an Handflächen, Fußsohlen, Finger- und Zehennägeln sowie solche, die in den feuchten Schleimhäuten des Körpers wie Mund, Nase und Anogenitalbereich entstehen. Eine zugelassene Therapie enthält die beiden Immun-Checkpoint-Antikörper Relatlimab und Nivolumab in einer Kombinationsformulierung namens Opdualag. Diese kann eine Remissionsrate erzielen, die etwa halb so hoch ist wie die von Nivolumab oder Pembrolizumab allein und die der wirksameren – aber toxischeren – Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab. Ähnliche Antikörper verschiedener Hersteller werden derzeit in mehreren klinischen Studien getestet, was letztendlich ihre Rolle bei Patienten mit Melanom klären könnte.

Intratumorale Immuntherapie mit Viren zur Signalübermittlung an das Immunsystem  

Weitere Behandlungsansätze werden an Patienten mit einer oder wenigen lokalisierten , injizierbaren Melanommetastasen erprobt. Diese Metastasen können mit Substanzen behandelt werden, die eine starke Entzündung und damit eine ausgeprägte lokale Immunantwort auslösen . Der neueste dieser Wirkstoffe ist eine gentechnisch veränderte Form eines inaktivierten Herpesvirus, ähnlich dem zugelassenen Wirkstoff TVEC. Dieser zeigt moderate Antitumorwirkungen an den Injektionsstellen, jedoch nur geringe Aktivität in entfernten, nicht behandelten Tumorarealen. Weitere Untersuchungen werden zeigen, ob dieses neuere Virus, das so verändert wurde, dass es die Erkennung von Tumorzellen durch das Immunsystem verstärkt, TVEC überlegen ist und ob seine Antitumorwirkung die möglichen Nebenwirkungen deutlich überwiegt. Auch die Verwendung von Zytokinen (Moleküle, die von einer Immunzellart produziert werden und Signale an eine andere Immunzellart senden), zuletzt in gentechnisch veränderten Formen, zur Verbesserung der Immunantwort gegen maligne Zellen wird weiter erforscht.

Entwicklung und Test personalisierter Krebsimpfstoffe gegen Melanome  

Die Krebsimpfstoffforschung begann mit Melanomen, scheiterte jedoch lange an einer Reihe erfolgloser Strategien. Seit 2024 wird nun endlich ein komplexer, aber rationaler Ansatz erfolgreich in der Melanomtherapie angewendet. Auf der diesjährigen ASCO-Tagung wurden die aktualisierten Ergebnisse einer Vorstudie zu einem personalisierten Melanomimpfstoff vorgestellt, der mit ähnlichen Techniken wie der hochwirksame Moderna-mRNA-Impfstoff gegen schwere COVID-19-Infektionen hergestellt wird. Melanome entstehen unter anderem durch genetische Schäden infolge der ultravioletten Sonnenstrahlung, die wiederum zu veränderter mRNA und veränderten Proteinen führen. Fragmente dieser abnormalen Proteine ​​können von Immunzellen erkannt werden, was zum Abtöten der Melanomzellen führt, die diese Fragmente auf ihrer Oberfläche präsentieren. So lässt sich aus kleinsten Mengen an Melanomgewebe, das durch Nadelbiopsien oder kleine chirurgische Biopsien gewonnen werden kann, ein sogenannter personalisierter oder patientenspezifischer Impfstoff herstellen. Diese Form des Melanomimpfstoffs hat sich als vielversprechend erwiesen, wenn er als postoperative adjuvante Therapie in Kombination mit Pembrolizumab (einjährige Therapie) eingesetzt wird, im Vergleich zu Pembrolizumab allein; laufende Studien sollen das Potenzial dieser vorläufigen adjuvanten Therapiestudie bestätigen und Daten über die Wirksamkeit dieser Form des personalisierten Krebsimpfstoffs für Patienten mit rezidivierendem Melanom gewinnen.

Bispezifische oder bifunktionelle Strukturen in der Melanomtherapie  

Das Melanom ist nicht die erste Erkrankung, bei der die Entwicklung therapeutischer Moleküle erfolgreich gelingt, um Strukturen zu schaffen, die zwei wichtige Elemente für eine verstärkte Tumorbekämpfung miteinander verbinden. Es könnte jedoch eine der nächsten Erkrankungen sein, bei denen dieser Ansatz erfolgreich angewendet werden kann. Das neueste Molekül, das sich in der Testphase befindet, entsteht durch die Verknüpfung des Antigens PRAME mit einem aktivierenden Antikörper, der an CD3 bindet und dieses stimuliert – ein wichtiges Signalmolekül auf Killer-T-Zellen. Durch diese Verknüpfung von Struktur, Funktion und Tumorlokalisation wird ein T-Lymphozyten mit einem Antigen in Kontakt gebracht, das er normalerweise nicht erkennen würde, und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass er Tumorzellen angreift, die dieses Antigen exprimieren. Solche Ansätze haben sich bereits bei anderen Tumorarten bewährt: Eine hochgradig letale Form der Leukämie wird heute routinemäßig mit dem FDA-zugelassenen Doppelfunktionsmedikament Blinatumomab behandelt, und die uveale Form des Melanoms, die gegenüber anderen Formen der Immuntherapie sehr resistent ist, scheint über längere Zeiträume durch ein anderes FDA-zugelassenes Doppelfunktionsmedikament (Tebentafusp) kontrolliert zu werden, das das Melanom-Antigen gp-100 mit dem oben beschriebenen anti-CD3-stimulierenden Antikörper verbindet.

Alles in allem wird 2024 ein Rekordjahr für große therapeutische Fortschritte bei Melanomen. Mit dem explosionsartigen Wachstum des Wissens über die Funktionsweise von Melanomen und darüber, wie sich das umgebende Immunsystem verstehen und manipulieren lässt, sind nun realistische Möglichkeiten gegeben, in absehbarer Zukunft viel mehr Leiden und Todesfälle durch diese Krankheit auszurotten.   

 

Fragen zu diesem Artikel können an Alicia@AIMatMelanoma.org gesendet werden.

 

Dr. Margolin ist ärztliche Leiterin des SJCI Melanoma Program, St. John's Cancer Institute. Sie arbeitete 30 Jahre lang bei City of Hope und hatte auch Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington und an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, ihre Führungsrolle im Cancer Immunotherapy Trials Network, ihre Teilnahme am Melanoma Committee der Southwest Oncology Group und zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Zuschüsse für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden geprüft. Sie war auch Mitglied des Oncology Drugs Advisory Committee der FDA, des Medical Oncology Certification Committee des American Board of Internal Medicine und des Scientific Advisory Committee der European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst unsere „In Plain English“-Artikel, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich Melanome interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.