Im Klartext: Was sind akrale Melanome und welche Ähnlichkeiten und Unterschiede gibt es zu gewöhnlichen kutanen Melanomen?

Von Kim Margolin, MD

Der Begriff „akral“ bedeutet „oberste“ oder „höchste“ Stelle und bezeichnet eine Körperregion, die am weitesten vom Zentrum entfernt ist, also beispielsweise die Enden der Arme oder Beine. Bei Melanomen bezeichnet der Begriff „akral“ oder „akral lentiginös“ (im Folgenden wird die Bezeichnung „akral“ verwendet) ein Melanom , das entweder an der Haut der Handflächen oder Fußsohlen oder im Bereich um oder unter den Finger- oder Zehennägeln entsteht. Akrale Melanome machen nur 2–3 % aller Melanome aus und werden oft erst in einem deutlich fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert als gewöhnliche Hautmelanome . Diese Verzögerung bei der Diagnose und Erstbehandlung ist darauf zurückzuführen, dass akrale Melanome langsam unter dem Nagel wachsen und einer Nagelverletzung ähneln können (ein schwarzbrauner Fleck unter dem Nagel, mit oder ohne Erhebung), oder dass sie unbemerkt an der Fußsohle wachsen können. Patienten sind sich dieser Art von Melanom selten bewusst, und auch viele Ärzte sind mit seinem Erscheinungsbild nicht vertraut und wissen nicht, wie die Diagnose zu stellen ist oder wann der Patient zur spezialisierten Untersuchung und Behandlung überwiesen werden muss.

Vergleicht man Patienten mit akralem Melanom mit Patienten mit gewöhnlichem Hautmelanom im gleichen Stadium und mit identischen Merkmalen wie Tumordicke , Vorhandensein oder Fehlen vergrößerter Lymphknoten und Ulzeration (Durchbruch der obersten Hautschicht), so wird für Patienten mit akralem Melanom häufig eine ungünstigere Prognose berichtet . Allerdings stimmen nicht alle Berichte überein, und eine aktuelle Studie aus Korea zeigte eine bessere Prognose für akrales Melanom als für Patienten mit identischem Primärtumor am Rumpf. Menschen mit heller und dunkler Hautfarbe weisen etwa die gleiche Inzidenz von akralen Melanomen auf. Da Menschen mit dunkler Hautfarbe jedoch selten an gewöhnlichem Hautmelanom erkranken, scheinen sie häufiger akrale Melanome zu haben.

Akrale Melanome können hinsichtlich der Erstdiagnose sowie der dermatologischen und chirurgischen Behandlung eine besondere Herausforderung darstellen. Dies liegt nicht nur daran, dass viele Ärzte mit ihrem Erscheinungsbild nicht vertraut sind und sie daher übersehen, sondern auch daran, dass die Biopsie eines dunklen Flecks unter dem Nagel schwierig und schmerzhaft sein kann und mitunter die Entfernung des Nagels erfordert. Ebenso kann die Amputation eines Teils oder des gesamten Fingers oder Zehs notwendig sein, um den Tumor mit ausreichendem tumorfreiem Sicherheitsabstand vollständig zu entfernen. Bei großen Melanomen an Handfläche oder Fußsohle kann eine komplexe chirurgische Rekonstruktion erforderlich sein, und die Heilung kann langsam und schmerzhaft verlaufen. Schließlich ist der Nutzen der Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) bei akralen Melanomen möglicherweise geringer als bei gewöhnlichen Hautmelanomen. Dies liegt daran, dass die SLNB am besten geeignet ist, Melanome nur in den Lymphknoten zu erkennen und zu entfernen. Akrale Melanome neigen jedoch dazu, sich über Blutgefäße – unter Umgehung der Lymphbahnen und Lymphknoten – in Organe wie Leber und Lunge auszubreiten. Aus diesem Grund kann es erforderlich sein, CT-Scans und PET-Scans in die Nachsorge aller Patienten mit akralem Melanom einzubeziehen, um etwaige Anzeichen einer Ausbreitung zu einem Zeitpunkt zu erkennen, an dem der Patient keine Symptome hat und in guter Verfassung ist, um auf die Behandlung anzusprechen.

Eine weitere Herausforderung beim akralen Melanom liegt in den derzeitigen Behandlungsbeschränkungen. Das charakteristische Mutationsmuster des akralen Melanoms unterscheidet sich von dem des gewöhnlichen kutanen Melanoms – insbesondere tritt die BRAF-v600- Mutation bei etwa der Hälfte der gewöhnlichen kutanen Melanome, aber nur bei etwa 10 % der akralen Melanome auf. Dieser Unterschied ist problematisch, da eine wichtige und erfolgreiche Therapie für das gewöhnliche kutane Melanom mit der BRAF -Mutation in der gezielten Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor besteht (ausführlich erläutert in „In Plain English“: Was ist ein „Triplett“ und warum ist es beim Melanom wichtig? ). Diese Therapie ist jedoch bei 90 % der Patienten mit akralem Melanom wirkungslos. Ein kleiner Prozentsatz der akralen Melanome (10–20 %) weist eine andere Mutation (kit) auf, für die es Behandlungen mit mäßigem und vorübergehendem Nutzen gibt – orale Medikamente, die hauptsächlich bei Patienten mit einer Form chronischer Leukämie und einem seltenen gastrointestinalen Sarkom eingesetzt werden. Weitere genetische Veränderungen, die bei den meisten akralen Melanomen vorkommen, sind der Verlust von Teilen bestimmter Gene, die normalerweise maligne Eigenschaften unterdrücken, sowie der Austausch von Chromosomenabschnitten, der zu einem aggressiveren Verhalten der Tumorzellen führt. Bislang gibt es keine Medikamente, die akrale Melanome durch gezielte Behandlung dieser spezifischen genetischen Veränderungen bekämpfen. Daher setzen wir auf die Immuntherapie , die nicht durch Unterbrechung einzelner maligner Signalwege wirkt, sondern durch die Erkennung fremdartiger Anomalien auf der Oberfläche von Melanomzellen und deren Abtötung.

Das Verständnis von Mutationen liefert uns nicht nur Erkenntnisse über mögliche zielgerichtete Therapien, sondern auch über die Immuntherapie. Häufige kutane Melanome weisen viele Mutationen auf, die durch chronische Sonnenschäden verursacht werden – genetische Veränderungen, die bei akralen Melanomen selten vorkommen. Für diese Mutationen, die durch chronische Sonnenschäden entstehen, gibt es keine wirksamen zielgerichteten Medikamente. Sie können die Zellen jedoch empfindlicher gegenüber dem Immunsystem machen , da sie Veränderungen in vielen Proteinen verursachen, die die Melanomzelle für das Immunsystem fremd erscheinen lassen. Zu den häufigsten dieser Proteine ​​gehören – aber nicht ausschließlich – NRAS, NF1, NOTCH2, PTEN, MDM2 und CDK4. Obwohl ihre Funktionen für die Zwecke dieses Artikels zu komplex sind, werden sie hier aufgeführt, um die Zielstrukturen hervorzuheben, für die Wissenschaftler derzeit Medikamente entwickeln – wenn nicht für Melanome, so doch zumindest für andere Tumorarten. Viele Medikamente wurden bereits getestet, die zu der genetischen Mutation oder Veränderung zu passen scheinen, die bei einem bestimmten Patienten mit einem akralen Melanom gefunden wurde. Die überwiegende Mehrheit der Melanome weist jedoch mehr als eine Mutationsart auf, und selbst das wirksamste Medikament, das die vorherrschende Mutation gezielt angreift, kann wirkungslos bleiben, da die Zelle weitere Mutationen aufweist, die es dem Tumor ermöglichen, der Wirkung des Zielmedikaments zu entgehen. Ebenso ist die Kombination zweier Medikamente zur Überwindung dieser Resistenzform oft entweder unwirksam oder zu toxisch und wird nicht vertragen.

Die Immuntherapie ist heute die Standardbehandlung für akrales Melanom – genau wie beim gewöhnlichen kutanen Melanom, allerdings mit deutlich weniger Daten und daher stärker variierenden berichteten Behandlungserfolgen. Die Geschichte verschiedener Immuntherapieansätze wird hier kurz skizziert: Einige Immuntherapeutika wurden zwar bereits in den 1980er-Jahren eingesetzt, wiesen aber in wirksamen Dosen häufig multiple und schwere Nebenwirkungen auf und kamen nur einem kleinen Prozentsatz der Patienten zugute. In den 1990er-Jahren und den frühen 2000er-Jahren stagnierte die Melanomtherapie, da es kaum Fortschritte in der Immuntherapie, keine in der Chemotherapie und bis 2011 auch keine bei zielgerichteten Therapien gab. Um 2005 wurde eine völlig neue Klasse hochwirksamer Immuntherapeutika entwickelt: die Immun-Checkpoint-Blocker . Diese Medikamente weisen deutlich weniger Nebenwirkungen und eine wesentlich höhere Ansprechrate auf und können sogar (teilweise sehr lange) Remissionen bei Patienten mit weit metastasiertem Melanom bewirken . Dank dieser Medikamente konnten Melanompatienten erstmals auf eine lange Remission hoffen , die einer Heilung gleichkommen könnte – vorausgesetzt, es tritt über fünf bis zehn Jahre kein Rückfall auf. Diese Immun-Checkpoint-Inhibitoren – beginnend mit Ipilimumab ( Yervoy ) im Jahr 2011, gefolgt von Pembrolizumab ( Keytruda ) im Jahr 2014 und Nivolumab ( Opdivo ) im Jahr 2015 – wurden von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zunächst für fortgeschrittenes (metastasiertes, zuvor unheilbares) Melanom (einschließlich akralem Melanom) und später für die adjuvante Therapie zugelassen. Sie werden Patienten verabreicht, deren Melanom und zugehörige Lymphknoten operativ entfernt wurden, die aber weiterhin ein hohes Rückfallrisiko aufweisen – ein Risiko, das durch die Immuntherapie gesenkt werden kann. Patienten mit akralem Melanom machten in den wichtigen Studien, die die Wirksamkeit (und die Risiken) dieser Medikamente belegten, in der Regel nur einen geringen Anteil der Patienten aus. Obwohl die Therapieergebnisse bei Patienten mit akralem Melanom denen bei gewöhnlichem kutanem Melanom ähneln, sind die Schätzungen zum Nutzen und zur Remissionsdauer aufgrund der erhöhten Variabilität bei geringen Fallzahlen weniger präzise. Bislang konnte kein überzeugender Zusammenhang zwischen einer bestimmten Melanommutation – weder bei gewöhnlichem kutanem noch bei akralem Melanom – und dem Erfolg der Immuntherapie nachgewiesen werden. Diese zielt nämlich auf Gruppen von Mutationen ab, die durch die Sonne verursacht werden, und nicht auf einzelne, häufig vorkommende Mutationen wie BRAF.

Die Erforschung neuer Medikamente bei seltenen Tumoren basiert auf der Entdeckung neuer molekularer Signalwege und neuer Wirkstoffe, die die Funktion dieser Proteine ​​blockieren. Molekulare Signalwege beschreiben Wechselwirkungen zwischen Proteinen innerhalb der Krebszelle , die zu deren malignem Verhalten führen. Dazu gehören eine schnellere Zellteilung, eine längere Lebensdauer und die Fähigkeit, sich in anderen Organen auszubreiten und dort zu überleben, was letztendlich zum Tod des Patienten führt. Ist ein einzelner Signalweg für all diese Merkmale einer bestimmten malignen Erkrankung verantwortlich (beispielsweise die BRAF-v600-Mutation beim Melanom), spricht man von einer Treibermutation. Dieser wissenschaftliche Ansatz hat bisher zur Entdeckung zahlreicher neuer Signalwege im gesamten Spektrum solider Tumoren und hämatopoetischer Erkrankungen bei Erwachsenen und, in geringerem Maße, bei Kindern geführt. Mittlerweile besteht ein tiefgreifendes und stetig wachsendes Verständnis vieler solcher molekularer Treiber und weiterer genetischer Veränderungen beim Melanom, einschließlich der für das akrale Melanom charakteristischen Muster genetischer Veränderungen. Allerdings ist nur ein Signalweg (der durch die BRAF-Mutation aktivierte) mit zugelassenen Medikamenten angreifbar. Zu diesen Medikamenten gehören BRAF- und MEK-Inhibitoren wie Vemurafenib ( Zelboraf ) und Cobimetinib ( Cotellic ), Dabrafenib ( Tafinlar ) und Trametinib ( Mekinist ) oder Encorafenib (Braftovi) und Binimetinib (Mektovi). Diese Mutation tritt bei akralem Melanom selten auf. Wie bereits erwähnt, kann der Nachweis einer KIT-Mutation in einigen Melanomen (einschließlich akralem Melanom) diese für die zellabtötende Wirkung von KIT-Inhibitoren sensibilisieren, die bei gastrointestinalen Sarkomen und chronischer myeloischer Leukämie eingesetzt werden. Diese Medikamente sind jedoch für keine Untergruppe von Melanompatienten offiziell zugelassen und zeigten in den wenigen bisher durchgeführten Studien weder eine hohe Wirksamkeit noch einen langfristigen Nutzen. Was Patienten mit akralem Melanom helfen wird, ergibt sich aus einem besseren Verständnis der genetischen Veränderungen und molekularen Signalwege, die spezifisch für diese Melanomart sind. Dieses Verständnis wird mit der Entdeckung oder Entwicklung neuer Medikamente einhergehen, die diese Signalwege sehr wirksam und sicher blockieren und somit das gesamte Überlebensprogramm für akrale Melanome unterbinden.

Abschließend sei gesagt, dass sich das Verständnis der molekularen und immunologischen Eigenschaften des Melanoms und aller seiner Untergruppen in den letzten Jahren mit erstaunlichem Tempo weiterentwickelt hat. Derzeit werden zahlreiche Medikamente und Immuntherapien für jene Gruppen untersucht, denen die derzeit verfügbaren Behandlungen nicht helfen. Die Zukunft sieht für Patienten mit akralem Melanom vielversprechend aus. Dies beginnt bei Allgemeinärzten und Dermatologen, die ihre Fähigkeit verbessern, das Melanom zu erkennen, zu diagnostizieren und eine optimale Ersttherapie bereitzustellen. Darüber hinaus entwickeln Laborwissenschaftler sowie translationale und klinische Forscher Studien zu neuen Strategien für Patienten, die genau auf die Eigenschaften ihres Tumors abgestimmt sind.

Kim Margolin, MD

Dr. Margolin ist Fachärztin für Onkologie mit Spezialisierung auf Melanome und andere Hautkrebsarten. Sie war 30 Jahre lang am City of Hope tätig und hatte zudem Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington sowie an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, die Mitarbeit im Cancer Immunotherapy Trials Network, die Mitgliedschaft im Melanom-Komitee der Southwest Oncology Group sowie zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Förderanträge für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden begutachtet. Sie war außerdem Mitglied des Onkologie-Arzneimittelberatungsausschusses der FDA, des Zertifizierungsausschusses für Medizinische Onkologie des American Board of Internal Medicine und des Wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC).

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst die Monatszeitschrift „in Plain English“, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich des Melanoms interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.