パートII わかりやすい英語で：メラノーマが脳に転移する時期と方法、そして治療法

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

脳に影響を及ぼす悪性黒色腫やその他の悪性腫瘍に関する背景

成人の癌の中で、脳に転移する可能性が最も高いのは悪性黒色腫です。肺癌と乳癌は脳への転移の可能性はやや低いものの、一般人口における罹患率が非常に高いため、肺癌や乳癌による脳転移患者の数は悪性黒色腫よりも多くなっています。悪性黒色腫は残念ながら放射線療法に対する抵抗性が比較的高いという特徴があり、特に乳癌や肺癌は様々な放射線療法でしばしば良好な結果が得られるのと対照的です。そのため、悪性黒色腫には特有の課題があり、それゆえに特有の解決策が求められてきましたが、ようやく成果が現れ始め、新たな研究への道が開かれつつあります。

メラノーマの特殊性と脳への侵入経路について簡単に説明します。

脳に転移する腫瘍の主な経路は血流を介したものです。リンパ管は、一部の腫瘍転移において重要な役割を果たしますが、がん細胞を脳に運ぶことはありません。肺に発生したがんが脳に転移するケースが多いのは事実ですが（脳やその他の臓器、身体の各部位に送られる血液は、酸素を取り込むために肺を経由する必要があるため）、脳への転移は肺への転移とは必ずしも関係ありません。ただし、がんが肺に微小に転移していて、通常の検査では検出できない場合は別です。

多くの研究室や科学者が、メラノーマ細胞が脳に転移し、そこに定着して増殖する生物学的基盤の解明に取り組んでいます。進行したメラノーマで脳転移を起こした患者は、脳の合併症で死亡することがよくあります。脳のメラノーマによる患者の死亡につながる最も一般的な合併症は、出血や腫れであり、これらは重要な脳機能の喪失を引き起こします。メラノーマは特に血管が豊富で、これらの血管は非常に脆弱で、外傷や抗凝固療法、血小板減少症などの原因がなくても自然に出血しやすいです。脳のメラノーマはしばしば腫れ（浮腫）に囲まれており、浮腫を軽減し、頭痛や神経学的欠損などの症状を緩和するために大量のステロイドが必要になることがあります。ステロイドは必ずしも効果があるとは限りません。さらに、ステロイド療法は、筋力低下、日和見感染症（免疫抑制状態を利用して発症する感染症）、糖尿病、精神病症状などの合併症を引き起こす可能性があります。血管の増殖や透過性を抑制する薬剤、例えばベバシズマブ（アバスチン）などの治療によって腫れを抑えることができる場合もあります。ベバシズマブは、他の種類の腫瘍に対する併用療法にも用いられる抗体です。

理想的には、メラノーマが脳に転移する根本的な原因が研究室の科学者によって解明され、この合併症が発生するずっと前に、リスクの高い患者を特定できるようになるでしょう。これらの要因を理解することで、現在利用できない方法で介入することが可能になり、ひいては脳転移を完全に予防できるようになるかもしれません。転移性メラノーマの脳への転移行動を説明しようとする文献（臨床科学および研究室科学からの発表された報告）は既に多数存在します。しかし、多くの報告は脳転移のリスクを高める単一または限られた数の特徴にのみ焦点を当てており、実際にははるかに複雑で、単一またはごく少数の要因の研究では説明できないことがわかっています。がんにおける他の多くの現象と同様に、脳転移が発生する可能性を理解するには、複数の独立した、または部分的に関連する要因を統合し、動物、そしてヒトで検証する複雑なマップまたはアルゴリズムが必要になるでしょう。

脳に転移した黒色腫を検出する

脳の異常を検出する最良の方法は、ほぼ常にMRI（磁気共鳴画像法）です。実際、この画像診断装置は非常に強力な磁石ですが、放射線被ばくは一切ありません。また、脳の構造を鮮明に映し出すために静脈注射される造影剤も、ほとんどの場合無毒です。脳MRIは、正常な脳組織はもちろんのこと、血管の変化、感染症、良性腫瘍、悪性腫瘍（原発性脳腫瘍や、脳外から発生した癌（メラノーマなど）の転移）に至るまで、多種多様な異常を非常に鮮明に映し出します。

メラノーマは通常、脳以外の部位で既に発見された後にのみ脳に転移するため、 MRIスキャンで検出された病変が実際にメラノーマであることを生検で証明する必要はほとんどありません。しかし、例外もあります。例えば、まれに、以前にメラノーマが体の他の部位に転移した証拠がないにもかかわらず、脳に病変（病変）がある患者がいます。このような患者は定期的なスキャンを受けていないため、新たな神経症状で医師の診察を受けた結果、疑わしい病変が発見されることがよくあります。さらにまれですが、少なくとも同様に重要なのは、メラノーマの既往歴がないにもかかわらず、症状のある脳病変が現れ、診断のために生検が必要となり、場合によっては神経学的欠損（機能喪失）を緩和するために手術が必要になる患者です。脳外科手術は、正常な脳組織を一切切除しないよう常に細心の注意を払って行われます。そして、手術後に残った陽性マージン（脳神経外科医が腫瘍を切除するために切開した部分）は、一般的に手術後の回復期に、以下に説明するような、集中的かつ局所的な放射線治療によって治療されます。

脳に転移した悪性黒色腫の最も一般的な診断方法は、新たな神経症状や診察所見のある患者の評価から、病期診断（CTやPET-CTなどのスキャンを用いて悪性黒色腫の進行度を評価する）の一環として行われる定期的な脳MRI検査で患者を特定する方法へと変化してきました。これは、最初の病期診断時に起こる場合もあれば、進行性悪性黒色腫に対する最初の治療で長期的な効果が得られず、次の治療段階に移行しようとしている患者に起こる場合もあります。

脳転移に使用される放射線の役割と種類

メラノーマは長らく放射線抵抗性の悪性腫瘍と考えられており、特に脳においては、腫瘍の増殖が生命を脅かす結果をもたらすため、この点は極めて重要です。放射線腫瘍医はかつて、放射線感受性が高く、正常な脳組織が放射線に抵抗性を持つ他の悪性腫瘍に対しては成功裏に用いられてきた全脳照射に頼っていました。全脳照射は、脳転移が1つまたは少数存在する場合、ほぼ必然的にさらに多くの病変が発生するという厳しい現実に対処するものでした。1990年代に定位放射線治療または放射線外科（SRS）が登場したことで、この分野は劇的に変化しました。これは、複数の放射線ビームを単一の腫瘍に集中させ、小さな領域に非常に大きな線量を照射し、周囲の組織を温存する方法です。複数の病変を同時に照射することができ、転移の数、大きさ、位置によって決まる一定の点まで、新しい病変に対してこの手順を繰り返すことができます。従来の放射線治療と同様に、脳へのSRSを他の治療法、特に免疫療法と安全に組み合わせることが可能です[注：メラノーマの分子標的薬を投与されている患者にSRSを投与する場合（「トリプレット」とは何か、メラノーマにおいてなぜ重要なのかを参照）、周囲の組織への過度の毒性を避けるため、標的薬の投与を数日間控えることが推奨されます]。

黒色腫および脳転移患者に対する全身療法

2011年にBRAF変異を有するメラノーマに対する初の有効な免疫療法と初の標的薬が承認されるまで、脳の治療は放射線療法に限られており、全身療法としては毒性が強く効果もほとんどない化学療法剤のみでした。一部の患者は、血液と脳の間の生理的障壁を通過する原発性脳腫瘍に使用される軽度の化学療法剤であるテモゾロミドから恩恵を受けますが、メラノーマに対する活性は非常に低いです。2012年には、メラノーマの脳転移と非脳転移の両方に対してイピリムマブ（ヤーボイ）の活性を示す最初の報告が発表され、数年後には、メラノーマと脳転移を有する患者に対するペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびイピリムマブとニボルマブの併用療法（オプジーボ）の報告が発表されました。これらの研究から得られた結論は、概して、脳転移による症状がなく、ステロイド依存もない良好な状態の患者は、脳における免疫療法から得られる効果が、体における免疫療法から得られる効果と同程度である可能性があり、その効果率は脳転移が全くない患者と全く同じであるということだった。神経症状があり、かつ／またはステロイド療法に依存している患者の場合、免疫療法への反応率ははるかに低く、この状況は脳転移を伴う悪性黒色腫患者にとって依然として深刻な未解決の問題となっている。

BRAF変異を有する転移性黒色腫患者では、脳転移を発症するリスクの増加はごくわずかであり、これらの患者はIPEの以前の号で詳述されているBRAF標的薬で治療されています。これらの患者のデータによると、脳への反応は可能であるものの、脳転移のない患者にこれらの薬剤を使用した場合よりもやや低い割合で発生し、脳転移が存在する場合は治療に対する反応期間が短くなることが示唆されています。したがって、脳への関与がない患者と同様に、黒色腫にBRAF変異がある場合でも、特にステロイド依存のない患者では、まず免疫療法を使用することが推奨されます（DreamSeqデータについては、「DreamSeqの結果」を参照）。腫瘍周囲の腫脹や神経症状をコントロールするためにステロイド療法が必要な患者については、免疫療法の前にSRSを使用し、ステロイド療法からの離脱を試みるべきです。

結論として、脳に転移した悪性黒色腫患者の予後は改善傾向にあるものの、未解決の科学的疑問や満たされていない臨床ニーズが依然として多く残されています。この分野の研究は、悪性黒色腫の挙動の解明や新たな治療戦略の開発に多くの機会をもたらしてきました。この疾患に有効な新薬が次々と開発されるにつれ、治療成績の向上に貢献していくことが期待されます。

 

マーゴリン博士は、セント・ジョンズがん研究所（SJCI）のメラノーマ・プログラムのメディカル・ディレクターです。シティ・オブ・ホープで30年間勤務し、シアトルがんケア・アライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教員を務めました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへのリーダーシップ参加、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会での多くの役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査員を務めてきました。また、FDAの腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマのAIMと協力して月刊誌「in Plain English」を執筆し、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発情報をタイムリーに提供しています。

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