分かりやすく言うと—腫瘍内注射：腫瘍塊への免疫療法剤の直接注入による転移性黒色腫に対する免疫反応の増強

 

キム・マーゴリン医学博士

患者自身の免疫系を利用してメラノーマと闘うことは、転移性メラノーマ患者、つまりメラノーマが再発したり、原発部位とは異なる部位に転移した患者にとって強力な治療法です。現在では、最良の治療法によって半数以上の患者が寛解（腫瘍の一部または全部の縮小と症状の緩和）を経験できます。寛解した患者の約70％（全患者の約40％）は長期にわたり、治癒に至る場合もあります。これらの寛解率は、10年足らず前のメラノーマの悲惨な統計からすれば、驚異的な改善と言えるでしょう。

残念ながら、残りの60%の患者は寛解に至らないか、再発します。つまり、メラノーマが同じ場所または新しい場所に再発するということです。これらの患者の場合、その後の治療で寛解や長期的なコントロールが得られることはまれです。（ただし、 BRAF遺伝子変異のある患者は例外で、経口BRAF阻害薬は寛解率が高いものの、寛解期間は短い場合が多いです。このトピックの詳細については、2020年11月の「In Plain English」を参照してください。）多くの研究は、なぜ60%の患者が免疫療法に失敗するのか、そしてどのような治療法が彼らに役立つのかを解明することに焦点を当てています。

全身免疫療法（静脈注射など、有効成分を全身に届ける投与経路による治療法）の成功を阻む最も重要な障害の一つは、腫瘍とその周囲の非腫瘍組織の構成である。腫瘍塊には、癌組織に加えて、血管や結合組織（体内の臓器の構造を支える細胞であり、腫瘍の増殖や転移を促進することもある）も含まれている。研究者たちは、癌細胞の遺伝子やタンパク質、そして腫瘍周辺環境における他の細胞の遺伝子やタンパク質が、免疫療法の効果を左右することを明らかにしてきた。

がん免疫スペクトルの両極端は、腫瘍の微小環境を構成する細胞やその他の要素を説明する際に、「タイプ2」と「タイプ1」の免疫応答として表現されることが多い。タイプ2の免疫応答は腫瘍促進的で抗免疫的である傾向があるため、腫瘍がキラーTリンパ球で満たされているように見えても、実際にはそれらの細胞はタイプ2であり、腫瘍を殺傷しない。タイプ1は、より免疫促進的で抗腫瘍的な特性を指し、Tリンパ球はキラーであり、免疫応答を増強する物質を産生する。メラノーマの半数以上を含むほとんどの腫瘍は、タイプ1よりもタイプ2の免疫応答特性に傾いており、強力な免疫療法でも、タイプ1の免疫応答パターンに変換するには不十分である。 Tリンパ球と、活発な免疫応答を反映する特定の表面タンパク質（重要なものの1つはPD-L1と呼ばれる）で満たされた腫瘍は「ホット」と呼ばれ、リンパ球が辺縁部（免疫排除）にほとんど存在しないか、あるいは完全に欠如している（免疫砂漠）腫瘍は「コールド」、つまり免疫療法に反応しない腫瘍とみなされます。メラノーマをはじめとするあらゆる癌に対するより優れた免疫療法レジメンの開発の原動力となっているのは、利用可能な最良の治療法に反応しそうにないコールド腫瘍を持つ患者を特定することです。

初期治療に反応したものの後に再発した患者だけでなく、そうした患者に対しても、免疫療法に対する抵抗性を克服し、免疫反応を活性化させる治療法が必要です。この目標を達成するための方法は数多くありますが、その一つが、免疫刺激薬を腫瘍に直接投与して局所的に強い免疫反応を誘導することです。次の段落で、通常の免疫療法の副作用について簡単に触れた後、腫瘍内免疫療法の概念と現状について解説します。

局所療法を用いて「冷たい腫瘍」を「熱い腫瘍」に変えることで抗腫瘍免疫を高めたいという願望に加え、全身療法に伴う副作用やリスクを抑えることも重要です。全身療法は血流に乗って全身に薬剤が運ばれるため、副作用はあらゆる臓器で発生する可能性があります。免疫療法の毒性は、免疫系の急速な活性化によって、皮膚（発疹）、腸（下痢、時には非常に重篤）、甲状腺やその他のホルモン産生腺（薬の補充が必要）、肝臓（ステロイド療法、場合によってはより強力な免疫抑制が必要）など、正常な臓器に自己免疫損傷が生じることに起因します。これらの副作用は、免疫系の急速な活性化という同じ生物学的メカニズムによって発生するため、寛解と副作用の発現には正の相関関係があります。副作用はしばしば免疫抑制剤で治療されるため、これらの薬剤が患者の感染リスクを高めたり、寛解期間を短縮したりするのではないかという懸念が常に存在します。重篤な副作用が発生すると、全身免疫療法を再開するかどうかの判断も複雑になる。

次に、腫瘍内療法について議論に移ります。比較的新しい方法の一つとして、腫瘍を「冷たい」状態から「熱い」状態へと変える方法として、炎症性物質や免疫刺激物質を腫瘍に注入する方法があります。これらの物質は、多数のキラーTリンパ球やその他の免疫細胞の侵入を促し、腫瘍環境内で前述の免疫促進性／抗腫瘍性物質の産生を引き起こします。腫瘍細胞が死滅すると、さらに炎症性物質や抗原（腫瘍特有の物質で、異物として認識され、免疫細胞による腫瘍への攻撃につながる）を放出します。これらの抗原は、さらに多くのTリンパ球を刺激し、腫瘍細胞上の異物を認識するように促します。これらのキラーTリンパ球は、リンパ管（静脈と並行して存在する、目に見えない微細な経路で、免疫系の液体や細胞を運ぶ）や血液中を容易に循環するため、他の腫瘍部位や、循環している微小な腫瘍の種にも到達し、注入された腫瘍塊だけでなく、体内の他の部位における腫瘍の増殖も抑制することができます。この方法は一般に腫瘍内注射と呼ばれています。

腫瘍内注射療法と全身性免疫療法を組み合わせる主な目的は、2種類の異なる全身性免疫療法を組み合わせた場合と同等、あるいはそれ以上の寛解率を達成することです。研究者が臨床試験を通して問うている重要な問いは、「この治療法は既存の最良の治療法よりも優れているのか？」ということです。もし優れていると判断されれば、継続的な研究は絶対に必要であり、安全性も確認されればFDAの承認も得られる可能性があります。そうでなければ、その治療法が十分な効果を示すと信じる理由があれば、継続的な研究は依然として必要となる可能性があります。

2種類の異なる全身免疫療法を併用することで、寛解率は確実に向上し、時にはほぼ2倍になることもあります。しかし、免疫系への過剰な刺激によって生じる毒性は重篤で、場合によっては致命的となる可能性があり、前述のように免疫抑制薬を用いた複雑な管理が必要となります。これらの毒性が発生した場合、免疫療法は早期に中止する必要があることが多く、管理はさらに複雑になります。したがって、腫瘍内免疫療法と全身免疫療法の併用療法の2つ目の、しかし同様に重要な目標は、全身免疫療法の2剤併用療法よりもはるかに少ない毒性を犠牲にして、寛解率の向上を達成することです。

臨床試験では、いくつかの種類の免疫療法がメラノーマ患者の腫瘍塊に直接注射されており、メラノーマは、米国食品医薬品局（FDA）が腫瘍内投与（腫瘍への注射）薬を既に承認している唯一の癌です。この薬はイムリジック（一般名はTVEC、タリモゲン・ラヘルパレプベックの略）と呼ばれ、癌細胞を分解する（腫瘍溶解性）ことと、ほとんどの場合遺伝子操作されたウイルスに基づいていることから、腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれる新しいクラスの治療法に属します。TVECは、感染を引き起こす能力を失わせ、腫瘍細胞内での増殖能力を高めるように遺伝子操作された一般的な単純ヘルペスウイルスで構成されています。さらに、軽度の免疫刺激剤であるGM-CSFの遺伝子がウイルスに挿入されています。

TVECの承認につながった臨床試験では、患者の約半数が注射部位の腫瘍の寛解を示し、25%が注射されていない腫瘍を含む全体的な寛解を示し、16%が少なくとも6か月間寛解が持続しました。このレベルの活性は控えめですが、局所腫瘍内注射がメラノーマ転移の局所免疫環境を強化することによって寛解を誘導できること、そして注射部位から離れた腫瘍を制御する循環免疫応答をもたらすことを証明しました。現在、メラノーマや他の癌を対象とした臨床試験で、別の改変ヘルペスウイルスであるRP-1が使用されています。RP-1は、進行性扁平上皮皮膚癌に対して承認されているPD-1阻害抗体である静脈内セミプリマブ（リブタヨ）とも併用されています。

腫瘍内注射療法は他の免疫療法と相補的な方法で作用するようですが、患者に使用する前に併用療法の安全性と有効性を研究する必要があります。たとえば、TVECをペムブロリズマブ（キイトルーダ）に追加したところ、併用療法はどちらかの薬剤単独の場合よりもはるかに高い寛解率を示しました。その後、TVECまたはプラセボを併用したペムブロリズマブのランダム化試験が完了しました。この試験は、多くの免疫療法の副作用が軽微であり、有効成分を投与されていない患者にも発生する可能性があるため必要です。この試験の結果は2021年半ばに発表される予定です。TVECの他の新しいアプローチには、手術による切除前に腫瘍を縮小したり、手術の必要性を回避したりするための術前補助療法での使用が含まれます。 （術前補助療法に関する詳細については、2020年12月発行の「In Plain English」をご覧ください。）肝臓、肺、内臓リンパ節など、体内の深部にあるメラノーマ転移巣への注射の安全性と有効性についても研究が進められています。

上述のヘルペスウイルス由来の腫瘍溶解性ウイルス療法に加え、メラノーマやその他の腫瘍を対象とした、様々な特性や改変された特徴を持つ多種多様なウイルス由来のウイルス療法も開発中です。ウイルスは腫瘍に遺伝物質を送達するためにも利用でき、腫瘍免疫を促進する新たな免疫刺激物質を生成することができます。

腫瘍内治療で2番目に多いのは、前述の腫瘍溶解性ウイルス療法よりも単純な物質を用いる治療法で、免疫系の感染に対する反応に関する理解が深まるにつれて登場しました。これらは一般的にToll受容体アゴニスト、またはTLRアゴニスト（あるいはリガンド、細胞上または細胞内の受容体に結合し、細胞に何らかの変化を促すシグナルを伝達する物質）と呼ばれています。細菌細胞の表面壁やDNAには、いくつかのTLRリガンドが自然に存在することが知られています。細菌が体内に入ると、これらの物質は樹状細胞と呼ばれる免疫「教育」細胞上の非常に特異的な受容体に結合し、炎症シグナルを誘発して、そのような微生物に対する即時の防御を提供しますが、免疫記憶は形成されません（この即時反応は自然免疫系と呼ばれます）。これらのシグナルはまた、適応免疫系の活性化につながる一連の免疫反応を促進します。適応免疫系の発達には時間がかかりますが、抗原認識と免疫記憶反応の発達（ワクチンのように長期にわたる免疫）を伴います。現在、創薬開発において主要な標的となっているToll受容体は、TLR4、TLR7/8、およびTLR9の3種類である。

TLR9アゴニストは最も広く研究されており、細菌由来であることから独特な構造を持つDNA配列から構成されています。細菌中のこれらの断片の既知の配列からいくつかの異なるTLR9アゴニストが合成され、腫瘍塊に安全に注入できる粒子にパッケージ化されています。副作用は非常に軽微で、免疫系の刺激を反映した炎症性のインフルエンザ様症状のみです。PD-1抗体と併用しても、毒性の増強は起こりません。これまでのところ、このクラスの薬剤はすべて抗腫瘍活性を示しており、現在、全身投与される免疫チェックポイント阻害抗体との併用療法に用いられています。CMP-001は、特にペムブロリズマブとの併用において顕著な活性を示した最初のTLR9アゴニストであり、ペムブロリズマブ単独療法でメラノーマが進行した患者に寛解をもたらしました。この併用療法の最適な使用法を研究するためのランダム化試験が計画されています。他に有望なTLR9アゴニストとして、現在研究中のティルソトリモドと、同じく実験段階のTLRであるSD101が挙げられる。これらはいずれもメラノーマに対する抗腫瘍活性を示しており、前述のPD-1阻害剤やイピリムマブ（ヤーボイ）などの免疫チェックポイント抗体との併用で、その効果を最大限に発揮すると考えられる。

治療用サイトカイン（免疫系の細胞が産生し、他の免疫系細胞とのコミュニケーションを媒介するタンパク質）は、メラノーマに対する3番目のタイプの腫瘍内免疫療法を構成し、これもまた単独で投与されるよりも全身療法と併用される可能性が高い。α-インターフェロンやインターロイキン-2などの特定のサイトカインは1980年代から腫瘍内注射に使用されてきたが、その使用は厳密な評価に基づかず、正式な研究、用量反応評価、腫瘍の顕微鏡分析、あるいは現在臨床試験と並行して行われているような高度な免疫学的研究が行われていなかった。そのため、腫瘍内注射用の標準的なサイトカイン療法は承認も十分な検証もされておらず、研究者たちは現在その有効性を評価するために取り組んでいる。

インターロイキン-12（IL-12）は、上記で説明したTLRアゴニストによって引き起こされる多くの活動と同様の活動を媒介する非常に重要なサイトカインであり、その可能性が近年研究されている。IL-12は毒性が強く、半減期も短いため、全身免疫療法として投与することは困難である。そこで、IL-12を腫瘍内に投与する遺伝子治療として開発された。この場合、まずIL-12を注射し、その後、腫瘍へのIL-12の取り込みと産生を促進する微弱な電流を短時間流すという、エレクトロポレーションと呼ばれるプロセスを用いる。予備研究では、腫瘍内IL-12遺伝子治療は、注射した腫瘍だけでなく、体内の他の部位にある注射していない腫瘍に対しても効果があることが示された。上記で説明した薬剤と同様に、現在タボキノゲン・テルセプラスミド、または「タボ」として知られる腫瘍内IL-12遺伝子送達の最適な使用法は、PD-1阻害抗体との併用であると考えられる。 IL-12を最初に注射し、その後エレクトロポレーションを行うこの方法は、 PD-1阻害療法を以前に受けたにもかかわらず腫瘍が増殖した進行性黒色腫患者を対象に、ペムブロリズマブとの併用療法として現在研究されており、ペムブロリズマブ単独またはタボ併用療法のランダム化比較試験が開発中である。

要約すると、腫瘍内注射（腫瘍塊に免疫療法剤を直接注射することで転移性黒色腫に対する免疫応答を高める治療法）は、効果的であるだけでなく、全身免疫療法の併用療法よりも患者への毒性が少ないと考えられるため、有望な治療法である。TVECと呼ばれる治療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法であり、すでにFDAによって黒色腫への使用が承認され、成功を収めている。予備研究で大きな可能性を示している他の2種類の腫瘍内療法、Toll受容体作動薬と治療用サイトカインについても、臨床試験が進行中である。

 

キム・マーゴリン医学博士

マーゴリン医師は、メラノーマをはじめとする皮膚がんを専門とする腫瘍内科医です。シティ・オブ・ホープで30年間勤務したほか、シアトルがんケアアライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教鞭を執りました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダー、がん免疫療法試験ネットワークにおけるリーダーシップ、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会における数々の役職などが挙げられます。マーゴリン医師は、がん関連の非営利団体や政府機関の助成金審査も数多く担当してきました。また、米国食品医薬品局（FDA）の腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマのAIMと協力して月刊誌「in Plain English」を執筆し、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発情報をタイムリーに提供しています。