In parole povere: terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore (“TIL”) per il melanoma avanzato

Di Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Nota: stiamo riproponendo un aggiornamento su questo articolo sulla terapia TIL originariamente pubblicato nella nostra newsletter e sul nostro sito web in Novembre del 2022 a causa dell'approvazione accelerata della FDA di febbraio 2024 di lifileucel (Amtagvi). Lifileucel è il cella prodotto terapeutico e il regime terapeutico generale è descritto di seguito.   

Contesto: immunoterapia del melanoma

L'esplosione di immunoterapia nell'ultimo decennio ha rivoluzionato il trattamento di melanoma e quasi tutti gli altri tipi di adulti cancro. Ricordiamo che questa forma di trattamento stimola il corpo sistema immunitario trovare, attaccare e uccidere tumore cellule. Di tutti i tumori, il melanoma è quello che ha tratto i maggiori benefici dall'immunoterapia, in gran parte perché le mutazioni causate da danni solari estesi portano a cambiamenti nel materiale genetico delle cellule. maligno cellule che possono essere riconosciute dalle cellule del sistema immunitario, che sono ulteriormente stimolate da una varietà di forme di immunoterapia. Inoltre, poiché il melanoma è così resistente a chemioterapia e le radiazioni, i benefici relativi dell'immunoterapia sono maggiori nei pazienti con melanoma, che hanno poche altre scelte per trattamenti efficaci.

Cosa sono le cellule TIL? In cosa consiste la terapia TIL?

Le cellule TIL sono linfociti infiltranti il ​​tumore e sono composte da CD8 e cellule CD4, i cosiddetti killer e aiutanti del nostro sistema immunitario che sono di fondamentale importanza nella lotta immunologica contro il cancro e certi tipi di infezioni. La terapia TIL si riferisce a un trattamento che prevede l'estrazione di linfociti T dal tumore di un paziente e la loro crescita in un liquido speciale contenente Linfocita fattori di crescita. Questo liquido aumenta i numeri, aumenta l'attività dei linfociti T e lascia morire le cellule tumorali. Le cellule TIL vengono poi restituite al paziente tramite infusione endovenosa (in vena tramite un ago). Nei trattamenti di successo, queste cellule TIL troveranno, attaccheranno e uccideranno le cellule tumorali. I fattori che determinano se un paziente andrà in remissione dalla terapia TIL non sono ben compresi, ma il numero di cellule che possono essere somministrate può essere un fattore importante, quindi l'obiettivo dell'espansione in laboratorio delle cellule TIL è solitamente di diversi miliardi di cellule.

L'approccio delle cellule TIL per melanoma avanzato è stato oggetto di indagine per quasi 35 anni, a partire dalla metà degli anni '1980 nei laboratori del National Cancer Institute Chirurgia Branch. Lì, il dott. Steve Rosenberg ha lavorato instancabilmente e ha formato decine di ricercatori (chirurghi, oncologi medici e scienziati di laboratorio) per sviluppare e migliorare metodi e risultati della terapia TIL. Mentre gran parte di questa ricerca è stata preclinica (sugli animali, dove le condizioni possono essere manipolate e i risultati misurati in tempi molto più brevi rispetto alle persone), una vasta serie di sperimentazioni cliniche, che hanno testato la nuova terapia su persone affette da cancro, ha fornito nuove intuizioni. Queste intuizioni includono i modi migliori per ottenere il tumore da cui vengono prelevate le cellule, coltivare le cellule TIL, selezionare le cellule migliori da restituire al paziente e trattare il paziente con ulteriori farmaci diretti al sistema immunitario per ottimizzare gli effetti antitumorali della terapia cellulare TIL.

Chi può ottenere TIL? Come funziona il trattamento?

Ad oggi, i pazienti che sono stati considerati suscettibili di trarre beneficio dalla terapia TIL hanno avuto melanoma metastatico che è già stato trattato con terapie standard senza raggiungere una remissione a lungo termine. Ciò significa che quasi tutti i pazienti hanno già ricevuto il piccolo numero di trattamenti standard attualmente disponibili per il melanoma avanzato: sia il blocco dei checkpoint immunitari anticorpi l'ipilimumab (Yevoy) e nivolumab (Meraviglioso), Opdualag (una combinazione relativamente nuova di relatlimab, un altro anticorpo bloccante il checkpoint immunitario distinto da anti-CTLA-4 o anti-PD-1), più nivolumab o pembrolizumab (Chiavetruda) da solo. Se il tumore del paziente è stato testato positivo per il BRAF mutazione, i pazienti devono anche essere stati esposti a una delle tre coppie di farmaci orali che hanno come bersaglio le cellule maligne con questa mutazione. Alcuni pazienti hanno anche ricevuto interleuchina-2 (IL-2), il fattore di crescita e attivazione delle cellule T che viene utilizzato in piccole quantità nella preparazione di laboratorio di TIL. In dosi elevate, IL-2 provoca la moltiplicazione e l'attivazione dei linfociti T nel sangue e nel tumore e fornisce una modesta possibilità di remissione se somministrato da solo a pazienti con melanoma. Tuttavia, dosi elevate di IL-2 possono anche causare molti effetti collaterali (reversibili) e pericoli per il paziente. Il regime TIL include anche alcune dosi di IL-2 ad alto dosaggio, come dettagliato di seguito, ma IL-2 viene interrotto se ci sono effetti pericolosi, quindi è improbabile che questo componente del regime ponga gravi rischi o disagi ai pazienti con melanoma sottoposti a terapia TIL. L'approvazione della FDA per lifileucel è limitata ai pazienti che hanno già ricevuto uno o più dei trattamenti standard sopra indicati, inclusa la terapia mirata per coloro con un melanoma con mutazione BRAF.

Come mostrato nel diagramma sottostante, il regime cellulare TIL inizia con la valutazione del paziente, assicurandosi che i candidati per questa terapia abbiano un tumore accessibile in sicurezza, che possa essere rimosso parzialmente o completamente con una piccola procedura chirurgica. I pazienti con tumori al cervello, al midollo spinale, alle ossa e in altre sedi meno accessibili in sicurezza non sarebbero idonei per la terapia TIL. I pazienti devono anche essere in buone condizioni mediche e fisiche, il che significa che sono giudicati dal loro medico sufficientemente sani da superare tutte le fasi del regime, inclusi diversi giorni di chemioterapia e un periodo di una o due settimane di bassi livelli ematici che richiedono cure di supporto con antibiotici, trasfusioni di sangue e potenzialmente alimentazione per via endovenosa.

Il passo successivo dopo il tumore escissione consiste nel tagliare il tessuto in piccoli frammenti, posizionarli in un'incubatrice a temperatura corporea in un mezzo di coltura per un massimo di tre settimane e controllare la vitalità delle cellule (devono essere vive) e l'assenza di contaminazione. Nel frattempo, il paziente viene prima preparato tramite la somministrazione di due farmaci chemioterapici nell'arco di cinque-sette giorni. Questi farmaci non uccidono le cellule del melanoma, ma riducono drasticamente il numero di linfociti nel sangue del paziente (insieme ad altre cellule provenienti dal midollo osseo, il che determina la riduzione di tutte le cellule del sangue). La reazione del corpo a questa riduzione dei linfociti (denominata "linfodeplezione") è quella di produrre fattori di crescita che stimolano la produzione di nuovi linfociti. Anche le cellule TIL infuse vengono ulteriormente espanse e stimolate. È probabile che nel prossimo futuro avremo forme purificate e somministrate in modo sicuro di questi fattori di crescita dei linfociti che possono essere somministrati al posto della chemioterapia e forse anche sostituire l'IL-2 che viene somministrato dopo l'infusione di TIL.

A causa dei rischi connessi a conteggi ematici molto bassi per una o due settimane, i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per le misure di supporto descritte in dettaglio sopra e per una stretta supervisione infermieristica e medica durante questo periodo e durante i due giorni di IL-2 ad alto dosaggio che seguono l'infusione di TIL. Successivamente, i pazienti vengono dimessi dall'ospedale e monitorati in clinica.

Quali sono i risultati più recenti della terapia cellulare TIL?

La maggior parte dei risultati pubblicati sulla terapia cellulare TIL per il melanoma provengono dal National Cancer Institute Surgery Branch menzionato sopra; dati aggiuntivi provengono da un piccolo numero di centri oncologici, principalmente negli Stati Uniti ma anche in altri paesi, dove sono stati adottati diversi approcci di ricerca per l'ottimizzazione di questa e di forme correlate di terapia cellulare per il cancro. In media, circa 1/3 dei pazienti sottoposti a terapia TIL vanno in remissione. Tuttavia, molti di quei pazienti continuano ricaduta di conseguenza, è quindi chiaro che dobbiamo trovare approcci e modi migliori per selezionare il regime terapeutico migliore e la relativa tempistica per ciascun paziente.

Il primo studio in assoluto a randomizzare la terapia TIL rispetto all'immunoterapia standard per i pazienti con melanoma avanzato alla prima recidiva dopo il blocco PD-1 con un singolo agente è stato segnalato da Haanen et al. alla riunione annuale del 2022 della Società Europea di Medicina OncologiaIn questo studio, 168 pazienti con caratteristiche simili il cui melanoma non era controllato con anticorpi PD-1 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ipilimumab o a sottoporsi a terapia TIL. I risultati hanno fortemente favorito la terapia TIL, con oltre il doppio (49%) della tasso di risposta di ipilimumab (21%). Il tempo medio senza ricadute o decessi è stato anche più del doppio nei pazienti che hanno ricevuto la terapia TIL. Da notare che i pazienti randomizzati a ipilimumab non hanno avuto l'opportunità di "passare" alla terapia TIL in caso di ricadute, quindi non è possibile sapere da questo studio se l'uso precoce di TIL sia migliore dell'uso successivo di TIL. Ora che abbiamo anche dati che mostrano un tasso di remissione di circa il 30% per i pazienti in ricaduta dopo il blocco PD-1 con pembrolizumab o nivolumab come agente singolo che continuano a ricevere ipilimumab più nivolumab, dobbiamo progettare studi per dimostrare se la terapia TIL è veramente superiore ad altre opzioni disponibili e scoprire il momento ottimale. Forse tutti o quasi tutti i pazienti con melanoma avanzato dovrebbero avere un prodotto TIL raccolto da un tumore resecato metastasi e conservati congelati in laboratorio per essere utilizzati in seguito in caso di recidiva del paziente a seguito di terapia non TIL.

Questi entusiasmanti risultati per la terapia cellulare TIL come opzione e speranza per i pazienti che non ottengono benefici a lungo termine dall'immunoterapia standard hanno supportato l'approvazione accelerata della FDA di febbraio 2024, che si basa su numeri di pazienti inferiori rispetto all'approvazione completa, non richiede randomizzazione ed è ritenuta soddisfare un'esigenza critica insoddisfatta. Ma sarà comunque necessario eseguire lo studio randomizzato post-marketing necessario per la piena approvazione della FDA della terapia TIL per il melanoma avanzato. Sono in corso ulteriori studi per migliorare la terapia TIL con altri aggiustamenti tecnici, selezione dei pazienti e ottimizzazione dei tempi e della sequenza, come abbiamo trattato in altri numeri di In Plain English.

Rimangono molte domande e potenziali ostacoli alla forma approvata e ora disponibile di terapia TIL per il melanoma avanzato, tra cui costi, requisiti di tempo e problemi di accesso. Quelli pratici riguardano il costo esorbitante della terapia cellulare, ma considerando che la terapia cellulare è una strategia "una tantum", potrebbe non rivelarsi più costosa di sequenze di trattamenti meno complessi intervallati da ricadute. Anche il tempo necessario per preparare il prodotto cellulare TIL è stato ridotto con i progressi in laboratorio, attualmente a sole tre settimane circa. L'accesso a centri con esperienza in grado di somministrare questa terapia in sicurezza potrebbe essere difficile, ma molti dei principi seguono quelli di altre forme di terapia ad alto dosaggio, come il trapianto di midollo osseo (ma senza la necessità di un donatore), che è ora ampiamente disponibile, sicuro ed efficace.

Nel complesso, i risultati aggregati della terapia cellulare TIL da diversi centri statunitensi ed ex-statunitensi, nonché gli studi sponsorizzati dall'industria, sono notevolmente buoni, considerando che questi studi hanno spesso arruolato pazienti che avevano esaurito tutte le altre terapie con benefici noti. Ma non dobbiamo perdere di vista il fatto che la marea crescente solleva anche tutte le barche, quindi mentre si lavora sulle cellule TIL e sulle strategie correlate per migliorare i loro risultati, la sicurezza, ridurre i costi e aumentare l'accessibilità, sono in lavorazione anche altri trattamenti per il melanoma e altri tumori. La competizione è positiva, poiché fa emergere la creatività degli scienziati e l'entusiasmo degli investigatori clinici. È possibile che in un futuro prossimo o lontano, la terapia cellulare TIL non solo sarà diventata comune, ma forse persino obsoleta, passando da parte a favore di trattamenti che sono ancora più efficaci, sicuri, ben tollerati e convenienti. Cercate questi progressi nei prossimi numeri di In Plain English.

 

Le domande su questo articolo possono essere inviate a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La dott. ssa Margolin è direttrice medica del programma SJCI Melanoma, St. John's Cancer Institute. Ha lavorato presso City of Hope per 30 anni e ha ricoperto posizioni di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici figurano la leadership a lungo termine del Cytokine Working Group, il coinvolgimento nella leadership del Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Melanoma Committee del Southwest Oncology Group e molte posizioni nell'American Society of Clinical Oncology e nella Society for Immunotherapy of Cancer. La dott. ssa Margolin ha esaminato sovvenzioni per molte organizzazioni non profit e agenzie governative correlate al cancro. Ha inoltre prestato servizio come membro dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione di oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e del comitato consultivo scientifico dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere i nostri articoli In Plain English, allo scopo di fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi della medicina nel melanoma.