In parole povere: terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore (“TIL”) per il melanoma avanzato

Di Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Nota: Stiamo ripubblicando un aggiornamento di questo articolo sulla terapia TIL, originariamente apparso nella nostra newsletter e sul nostro sito web nel novembre 2022, a seguito dell'approvazione accelerata di lifileucel (Amtagvi) da parte della FDA nel febbraio 2024. Lifileucel è il prodotto di terapia cellulare e il regime terapeutico completo è descritto in dettaglio di seguito.

Contesto: immunoterapia del melanoma

L'esplosione dell'immunoterapia nell'ultimo decennio ha rivoluzionato il trattamento del melanoma e di quasi tutti gli altri tipi di cancro negli adulti . Ricordiamo che questa forma di trattamento stimola il sistema immunitario del corpo a individuare, attaccare e distruggere le cellule tumorali . Tra tutti i tumori, il melanoma è quello che ha tratto maggior beneficio dall'immunoterapia, in gran parte perché le mutazioni causate da un'estesa esposizione al sole portano a cambiamenti nel materiale genetico delle cellule maligne che possono essere riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario, le quali vengono ulteriormente stimolate da diverse forme di immunoterapia. Inoltre, poiché il melanoma è così resistente alla chemioterapia e alla radioterapia, i benefici relativi dell'immunoterapia sono maggiori nei pazienti affetti da melanoma, che hanno poche altre opzioni di trattamento efficaci.

Cosa sono le cellule TIL? In cosa consiste la terapia TIL?

Le cellule TIL sono linfociti infiltranti il ​​tumore e sono composte da cellule CD8 e CD4 , i cosiddetti "killer" e "helper" del nostro sistema immunitario, di fondamentale importanza nella lotta immunologica contro il cancro e contro alcuni tipi di infezioni. La terapia con TIL è un trattamento che prevede l'estrazione di linfociti T dal tumore del paziente e la loro coltura in un liquido speciale contenente fattori di crescita linfocitaria . Questo liquido ne aumenta il numero, ne potenzia l'attività e induce la morte delle cellule tumorali. Le cellule TIL vengono quindi reinfuse nel paziente tramite infusione endovenosa (in vena attraverso un ago). Nei trattamenti efficaci, queste cellule TIL individuano, attaccano e distruggono le cellule tumorali. I fattori che determinano la remissione della malattia in seguito alla terapia con TIL non sono ancora del tutto chiari, ma il numero di cellule somministrabili potrebbe essere un fattore determinante; per questo motivo, l'obiettivo dell'espansione in laboratorio delle cellule TIL è solitamente di diversi miliardi di cellule.

L'approccio basato sulle cellule TIL per il melanoma avanzato è oggetto di studio da quasi 35 anni, a partire dalla metà degli anni '1980 nei laboratori del Dipartimento di Chirurgia del National Cancer Institute . Lì, il Dott. Steve Rosenberg ha lavorato instancabilmente e formato decine di ricercatori (chirurghi, oncologi e scienziati di laboratorio) per sviluppare e migliorare i metodi e i risultati della terapia con cellule TIL. Sebbene gran parte di questa ricerca sia stata preclinica (su animali, dove le condizioni possono essere manipolate e i risultati misurati in tempi molto più brevi rispetto all'uomo), un'ampia serie di studi clinici, che hanno testato la nuova terapia su persone affette da cancro, ha fornito nuove informazioni. Queste informazioni includono i metodi migliori per ottenere il tumore da cui prelevare le cellule, coltivare le cellule TIL, selezionare le cellule migliori da reinfondere al paziente e trattare il paziente con ulteriori farmaci diretti al sistema immunitario per ottimizzare gli effetti antitumorali della terapia con cellule TIL.

Chi può ottenere TIL? Come funziona il trattamento?

Ad oggi, i pazienti considerati potenzialmente idonei alla terapia con TIL presentavano un melanoma metastatico già trattato con terapie standard senza aver ottenuto una remissione a lungo termine. Ciò significa che quasi tutti i pazienti avevano già ricevuto il numero limitato di trattamenti standard attualmente disponibili per il melanoma avanzato: entrambi gli anticorpi bloccanti i checkpoint immunitari ipilimumab ( Yervoy ) e nivolumab ( Opdivo ), Opdualag (una combinazione relativamente nuova di relatlimab, un altro anticorpo bloccante i checkpoint immunitari distinto da anti-CTLA-4 o anti-PD-1), più nivolumab, oppure pembrolizumab ( Keytruda ) da solo. Se il tumore del paziente risultava positivo alla mutazione BRAF , i pazienti dovevano inoltre essere stati esposti a una delle tre coppie di farmaci orali che agiscono sulle cellule maligne con questa mutazione. Alcuni pazienti avevano anche ricevuto interleuchina-2 (IL-2), il fattore di crescita e attivazione delle cellule T utilizzato in piccole quantità nella preparazione in laboratorio dei TIL. Ad alte dosi, l'IL-2 induce la moltiplicazione e l'attivazione dei linfociti T nel sangue e nel tumore, offrendo una modesta possibilità di remissione se somministrata da sola ai pazienti affetti da melanoma. Tuttavia, dosi elevate di IL-2 possono anche causare numerosi effetti collaterali (reversibili) e rappresentare un pericolo per il paziente. Il regime TIL prevede anche alcune dosi di IL-2 ad alto dosaggio, come descritto di seguito, ma la somministrazione di IL-2 viene interrotta in caso di effetti pericolosi; pertanto, è improbabile che questa componente del regime comporti rischi o disagi seri per i pazienti affetti da melanoma sottoposti a terapia TIL. L'approvazione della FDA per il lifileucel è limitata ai pazienti che hanno già ricevuto uno o più dei trattamenti standard sopra menzionati, inclusa la terapia mirata per i pazienti con melanoma con mutazione BRAF.

Come illustrato nel diagramma sottostante, il trattamento con cellule TIL inizia con la valutazione del paziente, per accertarsi che i candidati a questa terapia presentino un tumore accessibile in sicurezza, ovvero un tumore che possa essere rimosso parzialmente o totalmente con un piccolo intervento chirurgico. I pazienti con tumori al cervello, al midollo spinale, alle ossa o in altre sedi meno accessibili non sono idonei alla terapia con cellule TIL. I pazienti devono inoltre godere di buone condizioni di salute generali, sia fisiche che mediche, ovvero essere ritenuti sufficientemente sani dal proprio medico per affrontare tutte le fasi del trattamento, inclusi diversi giorni di chemioterapia e un periodo di una o due settimane di bassi livelli di emoglobina, che richiede cure di supporto con antibiotici , trasfusioni di sangue e, potenzialmente, alimentazione endovenosa.

Il passo successivo all'asportazione del tumore consiste nel frammentare il tessuto in piccoli pezzi, collocarli in un incubatore a temperatura corporea in un terreno di coltura per un massimo di tre settimane e verificarne la vitalità (le cellule devono essere vive) e l'assenza di contaminazioni. Nel frattempo, il paziente viene preparato con la somministrazione di due farmaci chemioterapici per un periodo da cinque a sette giorni. Questi farmaci non uccidono le cellule del melanoma, ma riducono drasticamente il numero di linfociti nel sangue del paziente (insieme ad altre cellule provenienti dal midollo osseo, causando una riduzione di tutte le cellule ematiche). La reazione dell'organismo a questa riduzione dei linfociti (denominata "linfodeplezione") è la produzione di fattori di crescita che stimolano la produzione di nuovi linfociti. Anche le cellule TIL infuse vengono ulteriormente espanse e stimolate. È probabile che in un prossimo futuro avremo a disposizione forme purificate e somministrabili in sicurezza di questi fattori di crescita linfocitari, che potranno essere somministrate in alternativa alla chemioterapia e possibilmente anche in sostituzione dell'IL-2 somministrata dopo l'infusione di TIL.

A causa dei rischi connessi a conteggi ematici molto bassi per una o due settimane, i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per le misure di supporto descritte in dettaglio sopra e per una stretta supervisione infermieristica e medica durante questo periodo e durante i due giorni di IL-2 ad alto dosaggio che seguono l'infusione di TIL. Successivamente, i pazienti vengono dimessi dall'ospedale e monitorati in clinica.

Quali sono i risultati più recenti della terapia cellulare TIL?

La maggior parte dei risultati pubblicati sulla terapia con cellule TIL per il melanoma proviene dal National Cancer Institute Surgery Branch, già citato in precedenza; ulteriori dati provengono da un numero limitato di centri oncologici, principalmente negli Stati Uniti, ma anche in altri Paesi, dove sono stati adottati diversi approcci di ricerca per ottimizzare questa e altre forme di terapia cellulare per il cancro. In media, circa un terzo dei pazienti sottoposti a terapia con cellule TIL va in remissione. Tuttavia, molti di questi pazienti presentano successivamente una recidiva , quindi è evidente la necessità di individuare approcci e metodi migliori per selezionare il regime terapeutico più adatto e la sua tempistica per ciascun paziente.

Il primo studio in assoluto a randomizzare la terapia con TIL rispetto all'immunoterapia standard per pazienti con melanoma avanzato in prima recidiva dopo il blocco del PD-1 in monoterapia è stato presentato da Haanen et al. al congresso annuale della Società Europea di Oncologia Medica del 2022. In questo studio, 168 pazienti con caratteristiche simili, il cui melanoma non era controllato con anticorpi anti-PD-1, sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab o a sottoporsi a terapia con TIL. I risultati hanno favorito nettamente la terapia con TIL, con un tasso di risposta più che doppio (49%) rispetto a quello dell'ipilimumab (21%). Anche il tempo medio libero da recidiva o decesso è risultato più che doppio nei pazienti trattati con terapia con TIL. È importante notare che i pazienti randomizzati a ipilimumab non hanno avuto la possibilità di passare alla terapia con TIL in caso di recidiva, pertanto da questo studio non è possibile stabilire se l'uso precoce dei TIL sia migliore rispetto a un uso successivo. Ora che disponiamo anche di dati che mostrano un tasso di remissione di circa il 30% per i pazienti in recidiva dopo il blocco del PD-1 in monoterapia con pembrolizumab o nivolumab che successivamente ricevono ipilimumab più nivolumab, dobbiamo progettare studi per dimostrare se la terapia con TIL sia realmente superiore ad altre opzioni disponibili e scoprire la tempistica ottimale. Forse tutti o quasi tutti i pazienti con melanoma avanzato dovrebbero ricevere un prodotto TIL prelevato da una metastasi tumorale resecata e conservato congelato in laboratorio per essere utilizzato in seguito in caso di recidiva dopo una terapia non basata su TIL.

Questi entusiasmanti risultati per la terapia cellulare TIL come opzione e speranza per i pazienti che non ottengono benefici a lungo termine dall'immunoterapia standard hanno supportato l'approvazione accelerata della FDA di febbraio 2024, che si basa su numeri di pazienti inferiori rispetto all'approvazione completa, non richiede randomizzazione ed è ritenuta soddisfare un'esigenza critica insoddisfatta. Ma sarà comunque necessario eseguire lo studio randomizzato post-marketing necessario per la piena approvazione della FDA della terapia TIL per il melanoma avanzato. Sono in corso ulteriori studi per migliorare la terapia TIL con altri aggiustamenti tecnici, selezione dei pazienti e ottimizzazione dei tempi e della sequenza, come abbiamo trattato in altri numeri di In Plain English.

Rimangono molte domande e potenziali ostacoli alla forma approvata e ora disponibile di terapia TIL per il melanoma avanzato, tra cui costi, requisiti di tempo e problemi di accesso. Quelli pratici riguardano il costo esorbitante della terapia cellulare, ma considerando che la terapia cellulare è una strategia "una tantum", potrebbe non rivelarsi più costosa di sequenze di trattamenti meno complessi intervallati da ricadute. Anche il tempo necessario per preparare il prodotto cellulare TIL è stato ridotto con i progressi in laboratorio, attualmente a sole tre settimane circa. L'accesso a centri con esperienza in grado di somministrare questa terapia in sicurezza potrebbe essere difficile, ma molti dei principi seguono quelli di altre forme di terapia ad alto dosaggio, come il trapianto di midollo osseo (ma senza la necessità di un donatore), che è ora ampiamente disponibile, sicuro ed efficace.

Nel complesso, i risultati aggregati della terapia cellulare TIL da diversi centri statunitensi ed ex-statunitensi, nonché gli studi sponsorizzati dall'industria, sono notevolmente buoni, considerando che questi studi hanno spesso arruolato pazienti che avevano esaurito tutte le altre terapie con benefici noti. Ma non dobbiamo perdere di vista il fatto che la marea crescente solleva anche tutte le barche, quindi mentre si lavora sulle cellule TIL e sulle strategie correlate per migliorare i loro risultati, la sicurezza, ridurre i costi e aumentare l'accessibilità, sono in lavorazione anche altri trattamenti per il melanoma e altri tumori. La competizione è positiva, poiché fa emergere la creatività degli scienziati e l'entusiasmo degli investigatori clinici. È possibile che in un futuro prossimo o lontano, la terapia cellulare TIL non solo sarà diventata comune, ma forse persino obsoleta, passando da parte a favore di trattamenti che sono ancora più efficaci, sicuri, ben tollerati e convenienti. Cercate questi progressi nei prossimi numeri di In Plain English.

 

Eventuali domande relative a questo articolo possono essere inviate ad Alicia@AIMatMelanoma.org.

 

La dottoressa Margolin è direttrice medica del Programma Melanoma del SJCI presso il St. John's Cancer Institute. Ha lavorato al City of Hope per 30 anni e ha ricoperto incarichi di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici si annoverano la guida a lungo termine del Cytokine Working Group, il ruolo di leadership nel Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Melanoma Committee del Southwest Oncology Group e numerose posizioni all'interno dell'American Society of Clinical Oncology e della Society for Immunotherapy of Cancer. La dottoressa Margolin ha valutato richieste di finanziamento per numerose organizzazioni non profit e agenzie governative impegnate nella lotta contro il cancro. Ha inoltre fatto parte dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione in oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e del comitato consultivo scientifico dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere i nostri articoli In Plain English, allo scopo di fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi della medicina nel melanoma.