分かりやすく解説：メラノーマワクチンの最新情報（2024年）

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

腫瘍ワクチンの要約と背景

前回ワクチンについて取り上げたのは2021年9月でしたが、それから3年の間に、がん免疫療法分野では目覚ましい進歩があり、がん治療において大きな可能性を秘めたワクチンの開発と試験も進められてきました。一方、ほとんどのがん予防ワクチンは、依然として「実用化には至っていない」状況です。

前回のレビュー時点では、記事の大部分はワクチン生物学の一般原則、ワクチン製造の技術的側面、そして腫瘍ワクチンとみなせるものの非常に複雑な少数の戦略の医学的応用について述べられていた。例えば、前立腺がんに対する免疫細胞ベースのワクチンであるシプリューセル-T（プロベンジ）は、患者の樹状細胞（白血球の一種）を、腫瘍非特異的抗原である前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）と、成長および免疫増強タンパク質である顆粒球・単球コロニー刺激因子（GM-CSF ）を結合させたタンパク質に曝露することによって製造される。これらの細胞を患者の静脈に再注入すると、がん細胞を検出して破壊しようとする免疫細胞であるTリンパ球の間で、前立腺がんに対する軽度の免疫応答が検出される。これらの患者は、この治療を受けない患者よりも長生きし、進行性前立腺がんに関連する症状の発現が遅れる。¹

樹状細胞は、自然界で最も強力な抗原提示細胞（感染性病原体や悪性細胞などの異物を体内に取り込み処理するために必要な細胞）であり、免疫に基づく殺傷を行うT細胞の活性化において重要な役割を果たすという事実を利用して、この種の腫瘍ワクチンを癌に対して使用しようとする試みが数多く行われてきたが、成功はほとんどなかった。私たちの組織は、私たちを守った後、過剰に活性化した免疫反応を制御するのに非常に効率的であるため、癌に対する必要な免疫反応を制御できないことが多い。腫瘍細胞もまた、ダーウィンが述べたとおり、免疫抑制因子を産生することで免疫介在性の殺傷から逃れるように進化しており、さまざまな方法でT細胞反応を無効にしている。

腫瘍ワクチンに対するもう一つの複雑なアプローチで、より広く応用され、メラノーマにも関連するもの（「In Plain English」の腫瘍内療法とワクチンのエピソードの両方で詳しく説明されている）は、単純ヘルペスウイルスをベースとしたTVEC（Imlygic）です。このワクチンは、単純ヘルペスウイルス（口唇ヘルペスの原因となるウイルス）の遺伝子操作された形態と、前述の免疫刺激薬と同じGM-CSFの遺伝子から構成されています（ヘルペス感染は引き起こしません）。TVECを腫瘍転移に直接注射すると、腫瘍細胞にDNAが送達され、腫瘍細胞は遺伝子を取り込んで腫瘍領域でGM-CSFを産生し、免疫細胞をその領域に引き寄せることで、患者を腫瘍抗原に対して免疫化します。このアプローチの成功は、比較的小さく、注射しやすい腫瘍に限られますが、遠隔の未注射転移でも退縮を引き起こす可能性があります。異なる遺伝子を組み込んだ、同様の直接注射を目的とした新しいワクチンが、単独またはニボルマブ（オプジーボ）やペムブロリズマブ（キイトルーダ）などの他の高活性免疫療法薬との併用で試験されており、メラノーマに対して非常に有望視されています。これらのタイプのワクチンは、腫瘍抗原を免疫細胞に導入する方法として、注射された腫瘍を直接破壊する能力があることから、「腫瘍溶解性ウイルス療法」と呼ばれています。²

腫瘍ワクチンの基礎としての変異DNAの役割の紹介

進行がんに対する腫瘍ワクチン開発の分野でおそらく最もエキサイティングな戦略は、過去19年間で登場したもので、2020年に始まった新型コロナウイルス感染症ワクチン開発の目覚ましい成功とスピードから生まれたものだ。この分野で最初に成功を発表した企業、トルコ人科学者オズレム・トゥレチとウグル・サヒンの夫婦研究チームの下にあるドイツの企業、ビオンテックは、もともとがんワクチンの開発に取り組んでいたが、その取り組みの方向を変え、世界的なウイルスパンデミックの猛威に対処するためにその技術を新型コロナウイルス感染症に適用した。

すべての癌で発生する変異した DNA は、最終的に細胞が変異したタンパク質を作るためのパターンを提供し、免疫細胞によって異物として認識され、免疫細胞による殺傷の標的となります。

これらの研究から、腫瘍変異負荷（TMB）という概念が生まれました。これは、特定の量の腫瘍DNAにおいて、関連する臓器の正常組織と比較して、どれだけの異常な配列、つまり変異が検出されるかを示す指標です。そして、この概念から注目すべき発見がありました。一般的に（ただし、すべての腫瘍タイプに当てはまるわけではありません）、腫瘍変異負荷が高いほど、がんが免疫療法に反応する可能性が高くなります。高腫瘍変異負荷と低腫瘍変異負荷を区別するために、DNAの基本単位1000個あたり約10個以上の変異という閾値が用いられてきました。メラノーマは、ほぼ常にかなりの量の日光誘発性DNA損傷を特徴としており、通常TMBは10をはるかに超えますが、まれに、日光への曝露がほとんどなく、変異が非常に少ない眼の内部膜（粘膜メラノーマ）や眼の色素組織（ぶどう膜メラノーマ）から発生する場合は例外です。

TMBが非常に低い腫瘍の場合でも、強力な抗腫瘍免疫応答が起こる可能性があります。十分な免疫応答を生み出すために多数の変異が積み重なるのではなく、ウイルスによって引き起こされることが知られているいくつかの癌では、単一の強力な抗原刺激が起こることがあります。たとえば、頭頸部癌や子宮頸癌はHPVと呼ばれるウイルスによって引き起こされることが多く、まれな皮膚癌であるメルケル細胞癌は、関連ウイルスであるメルケル細胞ポリオーマウイルスによって引き起こされることが多いです。ウイルス抗原は、私たちの健康にとってより脅威となることと、免疫系が長期間にわたってこれらの抗原に曝露されて耐性を獲得していないことの両方の理由から、私たちの免疫系によってより強力に認識されます。

腫瘍新抗原ワクチンはどのように製造され、テストされるのでしょうか?

腫瘍遺伝物質の変異を配列決定し解析する分野は、機械学習や人工知能アプリケーションを含むハイスループットマシンとインフォマティクスの登場により、飛躍的に成長しました。これらの進歩により、研究者は新抗原ワクチンに使用される最も免疫原性の高いタンパク質断片を発見・選択し、メッセンジャーRNA（mRNAはDNA配列に基づく遺伝物質であり、私たちの体のすべてのタンパク質の配列パターンを提供します）からワクチンを製造できるようになりました。特定のmRNA配列を研究室で作製し、これらのmRNAに、腫瘍細胞へのmRNAの取り込みなどの機能を提供する様々な物質をタグ付けすることは比較的容易です。詳細は後述します。

免疫応答には多くのチェックアンドバランス機構が存在するため、免疫学的知見がここで重要となります。したがって、最適な配列を選択するだけでなく、患者に繰り返し投与される抗原に対する過剰な反応によって免疫抑制や免疫細胞の疲弊を引き起こす可能性のある配列を特定することも必要です。腫瘍ネオ抗原ベースのワクチンの現在の開発者が採用している戦略は、免疫応答を予測する最適な抗原配列を選択することです（これらの予測はAIによって行われ、現在のプロトコルは34種類の配列の選択に基づいています）。合成mRNAは、脂質ナノ粒子（本号の前半で詳述したように、抗原提示細胞への取り込みを促進する脂肪性物質の層で包まれた小さなmRNAの球）に包まれます。そこで、mRNAはタンパク質またはタンパク質断片をコードするという通常の機能を果たし、免疫細胞はこれらを利用して免疫応答を活性化し、患者を腫瘍抗原に対して免疫化します。

現在までのところ、mRNA/脂質ナノ粒子アプローチは、腫瘍が外科的に切除されたものの、その病期によっては再発リスクが高い場合の補助療法としての研究に限られています。再発は、原発腫瘍が外科的に切除される前に、そこから漏れ出した微小な腫瘍細胞（時には1個または数個の細胞）の増殖によって起こります。動物実験のほとんどにおいて、この段階で腫瘍ワクチンが再発の可能性を低減し、ひいては生存期間を延長する可能性が最も高いことが示されています。さらに、ワクチンと、当社の最も強力な免疫療法である免疫チェックポイント阻害抗体（ニボルマブやペムブロリズマブなど）との併用により、より高い効果が得られる可能性が高いと考えられます。

この可能性は、再発リスクの高い切除済み黒色腫患者を対象とした無作為化試験ですでに検証されている。この試験では、患者の3分の2、すなわち約100人が標準的な補助免疫療法（手術後1年間ペムブロリズマブ投与）を受け、残りの患者（50人弱）は、手術時に摘出された組織のDNA配列に見られる変異に基づき、自身の腫瘍のネオアンチゲンをベースとしたワクチンも投与された。約135人の患者が参加したこの試験の初期解析では、併用療法に大きな効果が示されており、より多くの患者を対象とした検証試験によって、再発リスクの高い切除済み黒色腫患者に対するこのワクチン併用療法のFDA承認を裏付ける十分なデータが得られると期待されている。³

追悼で

本研究およびメラノーマワクチン開発に焦点を当てた多くの先行研究プロジェクトは、ジェフリー・ウェーバー博士とその同僚の皆様のご尽力によって実現しました。ウェーバー博士は、がん免疫療法とメラノーマをはじめとするがんに対する効果的なワクチン開発に研究者としてのキャリアを捧げ、生涯にわたるご尽力に深く感謝申し上げます。ウェーバー博士は最近、膵臓がんにより逝去されました。膵臓がんは免疫療法による治療効果が期待できない疾患ですが、この壊滅的な悪性腫瘍に対する効果的な治療法の開発に向けて、多大な努力が続けられています。ウェーバー博士に感謝の意を表するとともに、メラノーマ患者をはじめとする多くの人々のために、極めて効果的ながん免疫療法の開発に尽力されたウェーバー博士の生涯にわたるご尽力に深く敬意を表します。

この記事に関するご質問は、 Alicia@AIMatMelanoma.orgまでお寄せください。

マーゴリン博士は、セント・ジョンズがん研究所（SJCI）のメラノーマ・プログラムのメディカル・ディレクターを務めています。シティ・オブ・ホープで30年間勤務したほか、シアトルがんケア・アライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教員を務めました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへのリーダーシップ参加、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会での数々の役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査も行っています。また、米国食品医薬品局（FDA）の腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマの AIM と協力し、In Plain English の記事を執筆して、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発状況をタイムリーに提供しています。

参考情報

1. 転移性去勢抵抗性前立腺がん患者におけるシプリューセルTとイピリムマブの併用に対する反応と関連する既存の免疫状態。
   Sinha M, Zhang L, Subudhi S, Chen B, Marquez J, Liu EV, Allaire K, Cheung A, Ng S, Nguyen C, Friedlander TW, Aggarwal R, Spitzer M, Allison JP, Small EJ, Sharma P, Fong LJ Immunother Cancer. 2021年9月;5(002254):e10.1136. doi: 2020/jitc-002254-33986125.PMID: XNUMX
2. 腫瘍内免疫療法：本格的な導入の準備は整っているか？
   ゴーン M、ツェリカス L、シャンピアット S、デシャン F、ボンネット B、カレ É、テスタン M、ダンロス FX、ファルハネ S、スシーニ S、スッツォーニ S、アンマリ S、マラベル A、デ ベア T.Curr Oncol Rep. 2023 Aug;25(8):857-867。土井: 10.1007/s11912-023-01422-4。 Epub 2023 2 37129706.PMID: XNUMX レビュー。
3. 切除された黒色腫における個別化新抗原療法 mRNA-4157 (V940) + ペンブロリズマブとペンブロリズマブ単独療法の比較 (KEYNOTE-942): ランダム化第 2b 相試験。
   ウェーバー JS、カルリーノ MS、ハタク A、メニアウィ T、アンスタス G、テイラー MH、キム KB、マッキーン M、ロング GV、サリバン RJ、フェアリーズ M、トラン TT、コーウィ CL、ペコラ A、シャヒーン M、シーガー J、メディナ T、アトキンソン V、ギブニー GT、ルーク JJ、トーマス S、ブッフビンダー EI、ヒーリー JA、ファン M、モリッシー M、フェルドマン I、セーガル V、ロバート ティソ C、ハウ P、ジュー L、ブラウン M、アーヌール P、ミーハン RS、ザックス T.ランセット。 2024 年 17 月 403 日;10427(632):644-10.1016。土井: 0140/S6736-23(02268)7-2024。 Epub 18年XNUMX月XNUMX日。