わかりやすい英語で：2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会の概要

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

 

米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、様々な種類のがんに関する一連の会議やその他の専門能力開発の機会を提供する専門家団体です。また、毎年6月には大規模な年次総会を開催しており、米国および海外の腫瘍専門医や世界中の腫瘍関連医療従事者が集まり、それぞれの専門分野（例えばメラノーマ）やがん全般に関する最新情報を共有しています。ASCO会員、研究者、がん患者のケアに携わる人々など、4万人以上が毎年シカゴで開催されるこの総会に参加します。

今年のASCOは、メラノーマやその他のいくつかの悪性腫瘍において、人々の士気を高め、生存率を新たな高みへと引き上げた、刺激的な会議でした。メラノーマが全体会議（4万人が直接参加するセッション）で取り上げられたのは、2015年に進行性メラノーマに対するイピリムマブ（抗CTLA-4抗体）とニボルマブ（抗PD-1抗体）の非常に有効な併用療法について初めて耳にして以来、今年が初めてでした。当時、BRAF変異標的療法と最初の免疫チェックポイント抗体であるイピリムマブという2つの画期的な発見から4年が経過していました。もちろん、免疫チェックポイント抗体が免疫療法の成功を爆発的に高めたことは、今では周知の事実です。その結果、これらの発見とそれに基づく治療法に対して、ジェームズ・アリソン博士と本庶佑博士に2018年のノーベル生理学・医学賞が授与されました。

 以下は、2024 年に ASCO で報告された新しい開発の概要です。 

 

悪性黒色腫の全身療法のタイミングにおけるパラダイムシフトであるNADINA試験の要点

そして2024年、初の無作為化第III相試験（NADINA試験）において、大きな黒色腫腫塊（通常は黒色腫を含む大きなリンパ節またはリンパ節の集まり）を有する患者に対し、外科的切除前に短期間の免疫療法を行うことで大きな利点が得られることが実証されました。最も注目すべき結果は、すべての生存黒色腫細胞が病理学的に完全に根絶される割合が非常に高く、長期寛解につながり、さらなる手術や全身療法が不要になったことです。オランダとオーストラリアの研究者らが主導した、この臨床現場を変えるNADINA試験の報告の詳細については、AIM at Melanomaの医学教育ディレクターであるマンディ・マーフ氏による付随記事で解説されています。

 腫瘍浸潤リンパ球療法―現在の最先端技術

まず、腫瘍浸潤リンパ球（「TIL」）療法に関する最新情報をお伝えします。この療法は、最近のIPE誌で詳しく解説されており、最近FDAによって商業利用が承認されました（つまり、臨床試験への参加は不要になりましたが、最大限の安全性と最適な患者転帰を確保するために、非常に厳格な患者選択基準と運用要件が依然として適用されます）。FDAの承認では、患者はまずペムブロリズマブやニボルマブを含むレジメンなどの標準的な免疫療法を受け、メラノーマにBRAF変異がある場合は、BRAFおよびMEKに対する標的療法レジメンのいずれかも受けていることが条件となっています（このIPEの記事で詳しく解説されています） 。TIL細胞療法の以前の使用（現在の免疫療法や標的療法が利用可能になる前）では、米国国立がん研究所（NCI）から良好な結果が示されており、NCI以外の複数の機関が協力した同様の試験がASCO 2024で発表され、同様に良好な結果が報告されました。 TIL細胞療法に対するFDAの承認は現在、迅速承認であり、データは予備的なものであり、FDAの正式承認を得るには無作為化試験による確認が必要であることを意味します。メラノーマの早期段階でより多くのデータを取得し、FDAによる正式承認を得るために、TIL細胞を製造する企業（Iovance）は、進行性メラノーマの治療を受けたことのない患者を対象とした治験を開始しました。患者は、最初の治療としてペムブロリズマブ単独療法またはTIL細胞療法を受ける群に無作為に割り付けられます。ペムブロリズマブ単独療法に割り付けられた患者で寛解に至らない場合、または寛解に至ったものの後に再発した場合は、再発時にTIL細胞療法を受けることができます。したがって、この治験は、TIL療法と非TIL療法の比較ではなく、早期TIL療法と後期TIL療法の比較と解釈できます。

腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法 - より優れた安全なアプローチの開発

メラノーマに対するTIL細胞療法に関して残された疑問や課題としては、 TIL細胞投与後に、初期の高用量化学療法を省略したり、高用量インターロイキン-2（IL-2）（非常に毒性が強く、専門的な医療管理が必要となる場合がある）を減量または代替したりできる可能性が挙げられる。高用量インターロイキン（IL-2）の目的は、投与されたTILの増殖を刺激し、腫瘍細胞の殺傷力を高めるためにTILを活性化するT細胞増殖因子として作用することである。現在、高山病の軽減に通常使用される安全な経口薬であるアセタゾラミドを患者に投与することで活性化できる、独自のT細胞増殖因子（IL-15）を持つ遺伝子操作されたTILが存在する。IL-15はIL-2よりも毒性が低く、解決策となる可能性があるが、まだ試験段階である。メラノーマやその他の悪性腫瘍で試験されている別の種類の遺伝子操作されたTIL細胞は、CRISPR技術を用いてTIL細胞からPD-1を除去することで、腫瘍細胞をより効果的に殺傷しつつ、体内の他の組織への攻撃を回避する。後者のアプローチは、特定の治療法の治療指数、すなわち利益とリスクまたは毒性の相対的なバランスを改善するために開発された最新の「個別化」療法である。

非TIL療法の最新情報 - LAG-3とPD-1を標的とした二重免疫チェックポイント阻害

TIL細胞療法は有望な治療法であるものの、複雑で、潜在的に危険であり、非常に高額であるため、進行性黒色腫の他の治療法で効果が得られない多くの患者には利用できません。そのため、研究者たちは、寛解に至らず寛解状態を維持できていない転移性黒色腫（体幹、四肢、頭頸部の皮膚に発生するもの）の患者に対し、より簡便で広く利用可能な治療法の開発に取り組んでいます。これらの治療法の中には、寛解率がはるかに低い、予後不良型の黒色腫（手のひら、足の裏、爪、足の爪に発生するもの、口や鼻、肛門生殖器などの体の湿潤した粘膜に発生するもの）の患者に対する第一選択治療として試験されているものもあります。承認されている治療法の一つは、オプデュラグと呼ばれる配合剤に、レラトリマブとニボルマブという2種類の免疫チェックポイント抗体を含んでいます。この製剤は、ニボルマブ単剤療法やペムブロリズマブ単剤療法と、より効果的ではあるものの毒性の強いイピリムマブとニボルマブの併用療法のほぼ中間の寛解率をもたらします。異なる企業から開発された同様の抗体が、複数の臨床試験で評価されており、最終的にはメラノーマ患者におけるこれらの抗体の役割が明らかになる可能性があります。

ウイルスを使って免疫系にシグナルを送る腫瘍内免疫療法  

メラノーマ転移の局所的かつ注射可能な部位が1つまたはごく少数しかない患者を対象に、強い炎症を引き起こして局所免疫反応を誘発する物質を注射する他の治療法も試験されている。これらの薬剤の最新のものは、承認済みの薬剤であるTVECに類似した、遺伝子改変された不活化ヘルペスウイルスである。TVECは、注射された腫瘍部位では中程度の抗腫瘍効果を示すが、注射されていない遠隔部位の腫瘍ではほとんど効果がない。免疫系の腫瘍細胞認識能力を高めるように設計されたこの新しいウイルスがTVECよりも優れているかどうか、またその抗腫瘍効果が引き起こす可能性のある毒性をはるかに上回るかどうかは、さらなる研究によって明らかになるだろう。また、免疫系による悪性細胞の排除を強化するために、サイトカイン（ある種の免疫細胞によって産生され、別の種類の免疫細胞に信号を送る分子）の使用に関する研究も続けられており、最近では遺伝子操作された形で使用されている。

黒色腫に対する個別化癌ワクチンの開発と試験  

がんワクチンの研究はメラノーマから始まったものの、長年にわたり数々の失敗に終わってきた。しかし、2024年から、複雑ながらも合理的なアプローチがようやくメラノーマ治療に成功裏に適用され始めている。今年のASCOでは、重症COVID-19感染症に対する非常に効果的なモデルナmRNAワクチンと同様の技術を用いて製造された、個別化メラノーマワクチンの予備研究の最新結果が発表された。メラノーマは、太陽の紫外線による遺伝子損傷が原因の一つであり、その結果、mRNAやタンパク質が変化する。これらの異常タンパク質の断片は免疫細胞によって認識され、その断片を表面に発現しているメラノーマ細胞の殺傷を促す。そのため、いわゆる個別化ワクチン、あるいは患者特異的ワクチンは、針生検やメラノーマの小手術生検で採取できる患者のメラノーマ組織のごく少量から製造することができる。このメラノーマワクチンは、ペムブロリズマブ単独投与と比較して、ペムブロリズマブとの併用による術後補助療法（1年間の治療）として使用した場合に、大きな可能性を示しています。現在進行中の研究は、この予備的な補助療法研究の有望性を検証し、再発性メラノーマ患者に対するこの個別化がんワクチンの有効性に関するデータを取得することを目的としています。

黒色腫の治療における二重特異性または二重機能性構造  

メラノーマは、腫瘍殺傷効果を高めるために2つの重要な要素を結合できる構造を作る治療分子の設計に成功した最初の疾患ではないだろう。しかし、メラノーマは、このアプローチが成功裏に適用できる次のいくつかの疾患の1つになる可能性が高い。試験準備が整った最新の分子は、抗原PRAMEと、キラーT細胞上の重要なシグナル伝達分子であるCD3に結合して刺激する活性化抗体を結合して作られている。構造と機能、そして腫瘍の位置をこのように結合させることで、Tリンパ球を通常認識しない抗原に接触させ、その抗原を発現する腫瘍細胞を攻撃する可能性を高めることができる。このようなアプローチは、他の腫瘍タイプでも既に効果を示しています。致死率の高い白血病の一種は、FDA承認の二重機能薬であるブリナツモマブによって日常的に治療されており、他の免疫療法に強い抵抗性を示すぶどう膜型黒色腫は、上記で説明した抗CD3刺激抗体と黒色腫抗原gp-100を結合させたFDA承認の別の二重機能薬（テベンタフスプ）によって長期間制御されているようです。

総じて、2024年はメラノーマ治療における大きな進歩にとって記念すべき年となりそうです。メラノーマの仕組みや、その周囲の免疫環境をどのように理解し、制御できるかに関する知識が爆発的に増加したことで、近い将来、この疾患による苦しみや死を大幅に根絶できる可能性が現実味を帯びてきました。   

 

この記事に関するご質問は、 Alicia@AIMatMelanoma.orgまでお寄せください。

 

マーゴリン博士は、セントジョンズがん研究所SJCIメラノーマプログラムのメディカルディレクターです。シティ・オブ・ホープに30年間勤務し、シアトルがんケアアライアンス／ワシントン大学、スタンフォード大学でも教鞭を執りました。学術面では、サイトカインワーキンググループでの長年にわたるリーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへの指導的関与、サウスウェスト腫瘍学グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会（ASCT）およびがん免疫療法学会における数々の役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査に携わってきました。また、FDAの腫瘍薬諮問委員会、米国内科学会（ABIM）の臨床腫瘍認定委員会、欧州がん研究治療機構（OECD）の科学諮問委員会の委員も務めました。

マーゴリン博士はメラノーマの AIM と協力し、In Plain English の記事を執筆して、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発状況をタイムリーに提供しています。