研究室からのメモ: T 細胞エンゲージャーは、がん免疫療法の次の段階となるのか?

ポール・バンク（コールド・スプリングス・ハーバー研究所博士課程）

2022年1月、より発音しやすいブランド名Kimmtrakとしても知られるtebentafusp-tebnが、切除不能または転移性ぶどう膜黒色腫の治療薬として承認されました。この治療法は、この希少ながんに対するFDA承認の最初で、今のところ唯一の治療法です。Tebentafusp-tebn（「tebe」）は、白血病治療薬ブリナツモマブ（Blincyto）を含む、二重特異性T細胞エンゲージャーと呼ばれる、成長しつつある新しいクラスの免疫療法の例でもあります。しかし、T細胞エンゲージャーとは何でしょうか？どのように作用するのでしょうか？そして、現在利用可能な他の免疫療法に抵抗性があるように見える転移性ぶどう膜黒色腫に対して、なぜ今になって効果があることが証明されたのでしょうか？

T細胞ががんを認識する仕組み

T細胞エンゲージャーを理解するには、まず体の適応免疫系について見ていく必要があります。適応免疫系は、細菌やウイルスなどの病原体、腫瘍など、体に害を及ぼす可能性のあるあらゆるものを認識し、排除する役割を担っています。T細胞は適応免疫系の一部であり、癌細胞や感染細胞を直接殺傷する役割を担っています。

適応免疫系は一般的に自己と異物を区別します。つまり、個人の健康な細胞と、がん細胞や脅威となる感染細胞を区別するのです。T細胞は、細胞表面のMHC（主要組織適合性複合体）分子によってT細胞に提示されるタンパク質の断片（ペプチドと呼ばれる）を認識することで、自己と異物を区別します。これらのMHC分子は、感染細胞や悪性細胞由来の損傷または変異したペプチドのT細胞による認識を厳密に制御しています。感染症の場合、ウイルスに含まれるペプチドは健康なヒト細胞のペプチドとは大きく異なるため、T細胞による感染細胞の識別と破壊によって、迅速かつ強力な免疫応答が引き起こされます。

がんの場合、悪性細胞の識別と破壊は効率が悪くなります。これは、ヒトのがん細胞にはT細胞が異物として認識できるペプチドの数が限られていることに加え、これらのペプチドをT細胞に提示するために必要なMHC分子が欠如していることが多いためです。一部の腫瘍は、DNA損傷のレベルが高いか、DNAを修復する酵素が欠如しているために、多数の変異を抱えています。これにより、がん反応性T細胞が多数腫瘍内に入り込み、変異したペプチドを認識して腫瘍細胞を殺傷します。このタイプのがんは、免疫学的に「ホット」と呼ばれます。他の腫瘍は変異の数が少なく、これを低変異負荷と呼び、腫瘍内のT細胞の数が少ないため、免疫学的に「コールド」と呼ばれます。T細胞の欠如は、低変異負荷によってT細胞が認識できる変異ペプチドが少ないことが原因です。

多くの腫瘍では免疫原性ペプチドが不足していることに加え、T細胞は腫瘍に侵入して癌細胞を殺傷する能力を制限する他の障害にも直面することが多い。例えば、癌に高い変異負荷があり、癌反応性T細胞が多数存在する場合でも、これらのT細胞は腫瘍内の癌細胞を適切に攻撃する能力を失うことが多い。この免疫「機能不全」は、いくつかのメカニズムによって引き起こされるが、その一つとして、腫瘍が免疫系にT細胞に対する「ブレーキ」（しばしば「チェックポイント」と呼ばれる）をかけるよう促すことが挙げられる。これらの「免疫チェックポイント」は、健康な正常組織を免疫介在性損傷（ループス、関節リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫疾患で起こる）から保護する上で重要である。しかし、癌においては、癌細胞は免疫チェックポイントを利用して、免疫系による破壊から身を守ろうとする。腫瘍がこれらの「ブレーキ」を利用していること、そしてそれらがT細胞内および腫瘍内でどのように機能するかを知ったことが、ノーベル賞受賞研究と免疫チェックポイント阻害と呼ばれる免疫療法の開発につながりました。免疫チェックポイント阻害によく用いられる薬剤には、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、セミプリマブ（リブタヨ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イムフィンジ）などがあり、ご存知の方もいらっしゃるかもしれません。これらの薬剤は免疫チェックポイントを阻害し、免疫系の「ブレーキ」を解除することで、T細胞を活性化させ、腫瘍内の変異ペプチドを認識させ、腫瘍内の他の抑制因子に抵抗し、がん細胞を殺傷できるようにします。

先ほどの2種類の癌、つまり変異が多く免疫学的に「ホット」な腫瘍と、変異が少なく免疫学的に「コールド」な腫瘍について説明しましょう。免疫学的に「ホット」な腫瘍は、癌細胞に対する既存のT細胞応答を持っており、免疫チェックポイント阻害療法によって活性化させることができます。例えば、皮膚悪性黒色腫は変異が多く、この免疫学的に「ホット」な状態が、免疫チェックポイント阻害療法が多くの皮膚悪性黒色腫患者に有効な理由を説明しています。

一方、ぶどう膜黒色腫は変異負荷が低いため、T細胞が認識して反応する変異ペプチドは少なく、結果として腫瘍内に存在するT細胞も少ない。そのため、ぶどう膜黒色腫は免疫学的に「コールド」と呼ばれ、免疫チェックポイント阻害薬への反応は弱い。これは、「ブレーキ」が解除された後も、がんを攻撃するのに十分な数のT細胞が既に存在しないためである。さらに、がん細胞上には、がんを認識して破壊を開始するのに十分な変異ペプチドが存在しない。

ぶどう膜黒色腫患者の転帰は数十年にわたって改善されていませんが、FDA が新しいタイプの二重特異性 T 細胞誘導剤である Tebe を承認したことで、状況は変わりつつあるかもしれません。

T細胞エンゲージャーはT細胞同士を近づけて癌細胞を殺すよう促す。

では、T細胞エンゲージャーはどのようにしてがん細胞を死滅させるのでしょうか？前述のように、T細胞は適応免疫システムの一部であり、悪性細胞のMHC分子によって提示される変異ペプチドに基づいてがん細胞を認識すると、直接殺傷することができます。このプロセスは、皮膚悪性黒色腫のように、変異負荷が高く、認識すべき変異ペプチドが多数ある場合に効果的です。しかし、変異負荷が低い腫瘍では、T細胞はがん細胞を脅威として認識しません。なぜなら、変異ペプチドが欠如しているため、がん細胞は健康な細胞のように見えるからです。

そこで登場するのが、二重特異性T細胞エンゲージャーです。T細胞エンゲージャーは2つの部分からなる大きな分子で、一方の部分はがん細胞に特異的に結合し、もう一方の部分はT細胞に特異的に結合して活性化します。T細胞エンゲージャーは静脈内投与され、血流中を循環して、エンゲージャーが認識する抗原を発現する腫瘍細胞に遭遇します。腫瘍細胞に結合すると、エンゲージャーのT細胞結合部分は、その近傍にあるあらゆるT細胞に結合できます。この結合により、T細胞はがん細胞の近くに留まり、がん細胞を殺傷するために必要な生化学的機構が活性化されます。

分子レベルでは、T細胞エンゲージャーの2つの「結合」部分がそれぞれ特定の種類のタンパク質にのみ結合するため、これらすべてが可能になります。T細胞エンゲージャーの「癌特異的」部分は、腫瘍細胞にのみ存在するタンパク質に結合します。これらの癌特異的タンパク質を腫瘍関連抗原（TAA）と呼びます。T細胞エンゲージャーの「T細胞特異的」部分は、すべてのT細胞に発現するCD3と呼ばれるタンパク質に結合します（図1参照）。

重要なのは、T細胞エンゲージャーが免疫学的に「コールド」な腫瘍に関連する課題の3つを克服できることです。前述のように、これらのタイプの腫瘍には既存の癌特異的免疫応答が含まれません。つまり、免疫チェックポイント阻害剤によって再活性化できる機能不全の癌特異的T細胞が大量に存在しないということです。T細胞エンゲージャーは、非腫瘍特異的T細胞に癌細胞を攻撃するよう促すことでこの問題を回避します。このプロセスは、T細胞が変異した癌細胞ペプチドを認識したかどうかに関わらず、二重特異性エンゲージャーによってT細胞を癌細胞に向け直すことができることを意味します。なぜなら、T細胞エンゲージャーは癌細胞によって提示されたTAAを認識し、CDXNUMXへの結合を通じてT細胞を活性化するからです。 T 細胞が活性化され、がん細胞を殺すよう誘導されると、他の T 細胞を動員する分子を分泌し、その結果、さらに多くの免疫細胞が腫瘍に浸潤します。これは、T 細胞誘導剤が「冷たい」腫瘍に関連する問題を解決するもう XNUMX つの方法です。

ここまでの要点をまとめると、T細胞は免疫細胞であり、がん細胞表面にある変異ペプチドを認識することで、がん細胞を殺傷することができます。この変異ペプチドは、がん細胞と健康な細胞を区別するものです。しかし、免疫学的に「冷たい」がんは変異が少なく、そのためT細胞が認識できる変異ペプチドの数も少ないのです。さらに、これらのがんでは腫瘍内に存在するT細胞が少ないことが多く、その結果、T細胞と腫瘍細胞の比率が低くなり、T細胞による腫瘍細胞の殺傷能力が低下します。二重特異性T細胞誘導剤は、T細胞を腫瘍抗原に誘導し、T細胞を刺激して腫瘍細胞を殺傷することで、これらの問題を解決するように設計された薬剤です。誘導剤はこれら2つの細胞を近接させ、T細胞を活性化することで、T細胞ががん細胞を殺傷できるようにします。二重特異性T細胞誘導剤という名称が、この薬剤を的確に表していることがお分かりいただけるでしょう。なぜなら、この薬剤は「特異的に」（「bi」）2種類の細胞に結合し、T細胞を「活性化」させてがん細胞を死滅させるからです。

新しいタイプのT細胞エンゲージャーが臨床に登場

上記で説明した二重特異性T細胞誘導剤（B細胞白血病細胞上のCD19タンパク質にT細胞を誘導する誘導剤であるブリナツモマブを含む）は、抗体ベースの構造を介して悪性細胞を認識するように設計されており、抗体が癌細胞の表面にあるタンパク質（TAA）を特異的に認識して結合できるため、効果を発揮します。

残念ながら、がん免疫療法では、全タンパク質のわずか10%しか細胞表面に存在せず、抗体ベースのT細胞エンゲージャーが認識して結合できるものはありません。つまり、タンパク質の90%、ひいてはがん細胞と正常細胞を区別するマーカーの90%は、がん細胞の内部にしか存在しないということです。そのため、多くのがんは二重特異性T細胞エンゲージャーに反応しません。エンゲージャーががん細胞表面のTAAを識別できず、正常細胞と区別できないからです。しかし、細胞内部の90%のタンパク質をTAA候補として標的にすることで、T細胞エンゲージャーががん細胞を識別して結合できるとしたらどうでしょうか？

ここで、tebeに関する革新性が発揮されます。2つの抗体を用いる最初のT細胞エンゲージャーとは異なり、tebeおよび現在開発中の他のT細胞エンゲージャーは、抗体の代わりにT細胞受容体構造を用いて、腫瘍細胞表面のMHCによって提示されるペプチドを認識します。もう一方の側、つまりT細胞上のCD3に結合する部分は、T細胞活性化に重要なCD3を刺激する抗体です。したがって、T細胞受容体をT細胞エンゲージャーの一部として使用することで、ブリナツモマブのような抗体ベースのT細胞エンゲージャーではアクセスできないTAAにも結合できるようになります。この違いは、ぶどう膜黒色腫のように細胞表面にTAAが存在しない、あるいはごくわずかしか存在しない癌の治療において非常に重要です。 T細胞がT細胞誘導因子によって活性化され、がん細胞の破壊を開始すると、シグナルが放出され、近くのT細胞にがん細胞の存在を知らせ、T細胞を介したがん細胞破壊の連鎖反応が引き起こされる。

テベの癌細胞結合部位は、メラノサイトとメラノーマ細胞の内部にのみ存在するタンパク質であるgp100と呼ばれるTAA由来のペプチドを標的としています。T細胞受容体ベースの二重特異性T細胞エンゲージャーの使用に伴う注意点の1つは、MHC分子（癌細胞表面のペプチドを認識するために必要な分子）が、親から受け継ぐさまざまな形態で存在することです。特定のT細胞受容体は、選択されたMHCタンパク質上に提示されたペプチドのみを認識できます。テベは、最も一般的なMHCバリアントであるHLA-A*02:01によって提示されるgp100を標的としていますが、それでも全人口の約半数にしか存在しません。進行性ぶどう膜黒色腫に対してテベを投与するには、患者はHLA-A*02:01の存在を検査する必要があります。これは、薬剤が活性を示すために必要なものです。現在進行中の研究では、異なるMHCタイプに依存する他の形態の二重特異性エンゲージャーが開発される可能性があります。

ぶどう膜黒色腫における初の成功

テベのFDA承認は、切除不能または転移性ぶどう膜黒色腫患者において、統計的にも臨床的にも意義のある全生存期間延長効果を示した第3相臨床試験の結果に基づいています（掲載論文はこちら）。ぶどう膜黒色腫は、眼に発生し、患者の約半数で最終的には体の他の部位、ほぼ常に肝臓に転移する悪性黒色腫の一種です。この腫瘍は非常に悪性度が高く、他の治療法に反応することはまれであるため、現在、転移が診断されてから平均1年しか生存できない患者が多く、満たされていない臨床ニーズとなっています。この薬剤はぶどう膜黒色腫に対して初めて承認されたものですが、ぶどう膜黒色腫に対する他の治療法も複数あり、現在も臨床試験中です。これらの治療法には、抗体薬物複合体、併用療法、がんワクチン、養子T細胞療法などがあります。これらのアプローチが試験​​でどの程度良好な結果を示すかはまだわかりません。

T細胞受容体に基づく二重特異性T細胞エンゲージャーは他にも多数開発中であり、他の企業も癌細胞内のタンパク質由来の腫瘍特異的ペプチドを標的とする可能性を信じています。これには、非小細胞肺癌やメラノーマなどの固形腫瘍で試験中のImmatics社のIMA401とIMA402、およびさまざまな癌で試験中のAbbVie社のABBV-189が含まれます。T細胞受容体に基づく二重特異性T細胞エンゲージャーの最初の承認は有望ですが、障害は残っています。他の免疫療法と同様に、腫瘍は免疫応答に抵抗したり、免疫応答から逃れて最初の退縮後も再び増殖するための代替メカニズムを発達させることがあります。この新しい免疫療法の利点を高め、強力な免疫療法に対する抵抗と逃避を克服するために、より優れたT細胞エンゲージャーと他の療法との併用を開発するための研究が進められています。

 

ポール・バンクは、ニューヨークに拠点を置く、がん生物学、神経科学、植物生物学の分野で世界的に名高い研究機関、コールド・スプリング・ハーバー研究所の博士課程候補生です。ポールはセミール・ベヤズの研究グループに所属し、代謝が免疫細胞とそのがんに対する抵抗力に与える影響に焦点を当てた研究を行っています。ベヤズ研究室はこの研究を通して、がん免疫学の最先端を走り、将来より効果的な免疫療法の開発に貢献することを目指しています。