En términos sencillos: ¿Qué son los melanomas acrales y en qué se parecen y se diferencian de los melanomas cutáneos comunes?

Por la Dra. Kim Margolin

La definición de “acral” es “superior” o “más alto”, y este término se refiere a una parte del cuerpo que está más alejada del centro, es decir, en los extremos de los brazos o las piernas. Cuando se utiliza para describir melanomas, acral o acral lentiginoso (en el resto de este artículo, se utilizará acral) se refiere a una melanoma que surge ya sea en el piel de las palmas o plantas de los pies o en la región alrededor o debajo de las uñas de las manos o de los pies. Melanomas acrales Representan sólo el 2-3% de todos los melanomas y a menudo se diagnostican en una etapa mucho más avanzada. escenario que lo común cutáneo Melanomas. Este retraso en el diagnóstico y el tratamiento inicial se debe a que los melanomas acrales pueden crecer lentamente debajo de la uña y tener un aspecto similar a una lesión en la uña (una mancha de color negro o marrón debajo de la uña con o sin elevación), o pueden crecer sin que se note en la planta del pie. Los pacientes rara vez son conscientes de este tipo de melanoma, y ​​muchos médicos tampoco están familiarizados con su apariencia ni con cómo hacer el diagnóstico o cuándo derivar al paciente a una evaluación y atención especializada.

Cuando se comparan pacientes con melanoma acral con pacientes que tienen un melanoma común melanoma cutáneo en etapas idénticas y con características idénticas como grosor, presencia o ausencia de agrandamiento la linfa nodos, y ulceración (rompiendo la capa superior de la piel), se ha informado a menudo que aquellos con melanoma acral tienen una respuesta más desfavorable. pronóstico; sin embargo, no todos los informes coinciden, y una serie reciente de Corea mostró un mejor pronóstico para el melanoma acral que para aquellos con un tumor primario idéntico en el tronco. Las personas de piel clara y las personas de grupos de piel más oscura tienen aproximadamente el mismo pronóstico. incidencia de melanomas acrales. Sin embargo, las personas de piel más oscura rara vez padecen melanoma cutáneo común, por lo que parecen tener más melanomas acrales.

Los melanomas acrales pueden ser particularmente desafiantes en lo que respecta al diagnóstico inicial y el tratamiento dermatológico y quirúrgico, no solo porque muchos médicos no están familiarizados con su apariencia y pueden pasarlos por alto, sino también porque biopsia La eliminación de una mancha oscura debajo de la uña puede ser difícil y dolorosa, y a veces es necesario quitar la uña. De manera similar, a veces es necesaria la amputación de parte o de todo el dedo de la mano o del pie para quitar todo el dedo. con márgenes libres de tumor adecuados, que son fundamentales. Para melanomas grandes en la palma o la planta del pie, puede ser necesaria una reconstrucción quirúrgica compleja y la curación puede ser lenta y dolorosa. Por último, el valor de la biopsia de ganglio linfático centinela (BSGC) Puede ser menor en el melanoma acral que en el melanoma cutáneo común. Esto se debe a que la biopsia del ganglio linfático centinela es mejor para detectar y extirpar el melanoma solo en los ganglios linfáticos, pero en ninguna otra parte. Sin embargo, el melanoma acral también tiene una tendencia a propagarse a través de los vasos sanguíneos (sin pasar por los conductos linfáticos ni los ganglios linfáticos) a órganos como el hígado y los pulmones. Por este motivo, puede ser necesario incorporar tomografías computarizadas y tomografías por emisión de positrones en el seguimiento de todos los pacientes con melanoma acral para detectar cualquier signo de propagación en un momento en que el paciente no presenta síntomas y está en buenas condiciones para responder al tratamiento.

Otro desafío en el melanoma acral está relacionado con las limitaciones actuales del tratamiento. El patrón distintivo de mutaciones del melanoma acral es diferente al del melanoma cutáneo común, específicamente, el gen BRAF v600. mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. Se presenta en aproximadamente la mitad de los melanomas cutáneos comunes, pero sólo en un 10% de los melanomas acrales. Esta diferencia es un problema porque una de las principales terapias exitosas para el melanoma cutáneo común con HERMANO La mutación se trata de combinaciones de fármacos dirigidas con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK (discutido en detalle en “En términos sencillos”: ¿Qué es un “triplete” y por qué es importante en el melanoma?), y simplemente no funcionan en el 90% de los pacientes con melanoma acral. Un pequeño porcentaje de melanomas acrales (10-20%) tienen una mutación diferente (kit) para la cual existen tratamientos con un beneficio modesto y temporal: medicamentos orales que se usan principalmente para pacientes con un tipo de leucemia crónica y un sarcoma gastrointestinal poco común. Los otros tipos de alteración genética que se encuentran en la mayoría de los melanomas acrales son la pérdida de partes de ciertos genes que normalmente suprimen maligno comportamientos, así como intercambios de partes de cromosomas que conducen a un comportamiento más maligno en las células tumorales. Hasta la fecha, no tenemos medicamentos que funcionen contra el melanoma acral apuntando a estas alteraciones genéticas particulares, por lo que confiamos en inmunoterapia, que no funciona interrumpiendo vías malignas individuales, sino reconociendo anormalidades en la superficie de las células del melanoma que parecen extrañas y matando esas células.

La comprensión de las mutaciones nos informa no solo sobre posibles terapias dirigidas, sino también sobre inmunoterapia. melanomas cutáneos Tienen muchas mutaciones del tipo causado por el daño solar crónico; estos son los tipos de alteraciones genéticas que rara vez se encuentran en los melanomas acrales. Estos tipos de mutaciones causadas por el daño solar crónico no tienen medicamentos específicos efectivos, pero pueden hacer que las células sean más sensibles a la radiación. sistema inmunológico porque provocan alteraciones en muchas proteínas que forman el melanoma (SCD por sus siglas en inglés), Los tumores que se encuentran en el melanoma acral son extraños para el sistema inmunológico. Los más comunes incluyen, entre otros, NRAS, NF1, NOTCH2, PTEN, MDM2 y CDK4. Si bien sus funciones son demasiado técnicas para los fines de este artículo, se enumeran aquí para enfatizar los objetivos para los que los científicos están trabajando actualmente para encontrar medicamentos, si no en el melanoma, al menos en algunos otros tipos de tumores. Se han probado muchos medicamentos que parecen adaptarse a la mutación o alteración genética encontrada en el melanoma acral de un paciente en particular. Sin embargo, la gran mayoría de los melanomas presentan más de un tipo de mutación, e incluso el mejor medicamento que parece apuntar a la mutación predominante puede no funcionar porque la célula tiene otras mutaciones que permiten que el tumor "escapa" de ser destruido por el medicamento en cuestión. Asimismo, la combinación de dos medicamentos para superar esta forma de resistencia a menudo es ineficaz o excesivamente tóxica y no se puede tolerar.

El pilar del tratamiento del melanoma acral es actualmente la inmunoterapia, igual que el melanoma cutáneo común, aunque con muchos menos datos y, por lo tanto, tasas de beneficio para los pacientes notificadas más variables. Aquí se describe brevemente la historia de los diversos enfoques de inmunoterapia: si bien algunos fármacos de inmunoterapia se utilizaron ya en la década de 1980, esos fármacos tendían a tener múltiples y graves toxicidades en dosis que eran efectivas, y su efectividad beneficiaba solo a un pequeño porcentaje de pacientes. A lo largo de la década de 1990 y principios de la de 2000, hubo un período de sequía en el tratamiento del melanoma, ya que se lograron muy pocos avances en inmunoterapia, ninguno en quimioterapia, y ninguno en fármacos específicos hasta 2011. Alrededor de 2005, apareció una nueva clase de inmunoterapias altamente potentes, el bloqueo de puntos de control inmunológico anticuerpos, se desarrolló. Estos medicamentos tienen mucha menos toxicidad y una tasa de beneficio mucho mayor, incluso produciendo remisiones (a veces muy prolongadas) en pacientes con enfermedades muy melanoma metastásicoCon estos medicamentos, los pacientes con melanoma podrían anticipar por primera vez la posibilidad de una larga remisión que podría equipararse a la cura, si no hay ninguna recaída durante cinco a diez años. Estos bloqueadores de los puntos de control inmunitario, comenzando con ipilimumab (Yervoy) en 2011, seguido de pembrolizumab (Keytruda) en 2014 y nivolumab (Opdivo) en 2015, fueron aprobados inicialmente por la FDA de EE. UU. para el melanoma avanzado (metastásico, previamente incurable) (incluido el acral) y posteriormente en auxiliar Tratamiento: administrado a pacientes cuyo melanoma y ganglios linfáticos asociados fueron extirpados quirúrgicamente pero el paciente todavía tenía un alto riesgo de recaída, un riesgo que podría reducirse con inmunoterapia. Los pacientes con melanoma acral generalmente comprendían solo un pequeño porcentaje de pacientes en los ensayos importantes que demostraron el poder (y los riesgos) de estos medicamentos. Por lo tanto, aunque podemos afirmar que los resultados de estas terapias para pacientes con melanoma acral son similares a los del melanoma cutáneo común, las estimaciones de beneficio y duración de la remisión deben considerarse menos precisas debido simplemente a la mayor variabilidad cuando los números son bajos. Hasta ahora, no ha habido una asociación convincente de ninguna mutación de melanoma en particular, ya sea en melanomas cutáneos comunes o melanomas acrales, con el resultado de la inmunoterapia, que está dirigida a grupos de mutaciones del sol en lugar de mutaciones individuales compartidas como BRAF.

Los principios del estudio de nuevos fármacos en tumores raros se basan en el descubrimiento de nuevas vías moleculares y nuevos fármacos que bloquean las funciones de estas proteínas. Las vías moleculares son interacciones entre proteínas dentro del organismo. células cancerosas célula que conduce al comportamiento maligno de esa célula, incluyendo la proliferación más rápida que las células normales, una vida más larga que las células normales y la capacidad de propagarse y vivir en otros órganos que conducen a la muerte final del paciente. Cuando una sola vía es responsable de todas esas características en una neoplasia maligna particular (el ejemplo en el melanoma son las mutaciones BRAF v600), se denomina mutación impulsora. Hasta ahora, este enfoque científico ha llevado al descubrimiento de muchas nuevas vías en todo el espectro de tumores sólidos y neoplasias malignas de la sangre en adultos y, en menor medida, en niños. Ahora existe una comprensión profunda y creciente de muchos de estos impulsores moleculares y alteraciones genéticas adicionales en el melanoma, incluidos los patrones de alteraciones genéticas más característicos del melanoma acral. Sin embargo, solo una vía (la que se activa por la mutación BRAF) es abordable con medicamentos aprobados, los pares de inhibidores BRAF más MEK vemurafenib (zelboraf) y cobimetinib (Cotellic), dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinista), o encorafenib (Braftovi) y binimetinib (Mektovi), y esta mutación es poco frecuente en el melanoma acral. Como se mencionó anteriormente, la identificación de una mutación kit en algunos melanomas (incluido el acral) puede hacerlos sensibles a la eliminación por uno de los medicamentos bloqueadores de kit utilizados para el sarcoma gastrointestinal y la leucemia mieloide crónica, pero estos medicamentos no están aprobados oficialmente para ningún subconjunto de pacientes con melanoma y no tienen una alta tasa de eficacia o un beneficio a largo plazo en los pocos estudios que se han realizado. ¿Qué ayudará a los pacientes con melanoma acral provendrá de una mayor comprensión de las alteraciones genéticas y las vías moleculares específicas de este tipo particular de melanoma? Esta comprensión se combinará con el descubrimiento o desarrollo de nuevos medicamentos que bloqueen de manera muy efectiva y segura estas vías y, por lo tanto, cierren todo el programa de supervivencia para los melanomas acrales.

Para concluir, el ritmo de los avances en la comprensión de las características moleculares e inmunológicas del melanoma y todos sus subgrupos ha sido asombroso en los últimos años, y se están investigando una gran cantidad de medicamentos e inmunoterapias para aquellos grupos que no se benefician de los tratamientos disponibles actualmente. El futuro parece prometedor para los pacientes con melanoma acral, comenzando con los médicos de atención primaria y los dermatólogos que mejoran su capacidad para reconocer, diagnosticar y proporcionar una terapia inicial óptima, y ​​avanzando hacia los científicos de laboratorio y los investigadores clínicos y translacionales que diseñan ensayos de nuevas estrategias para los pacientes según las características precisas de su tumor.

 

Dra. Kim Margolin

El Dr. Margolin es un medico oncologo Especializada en melanoma y otros tipos de cáncer de piel, trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación en la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer y la participación en el proyecto Southwest Cancer Research Center. Oncología Ha sido miembro del Comité de Melanoma del Grupo y ha ocupado numerosos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.