En términos sencillos: ¿Qué son los melanomas acrales y en qué se parecen y se diferencian de los melanomas cutáneos comunes?

Por la Dra. Kim Margolin

La definición de "acral" es "superior" o "más alto", y este término se refiere a la parte del cuerpo más alejada del centro, es decir, en los extremos de los brazos o las piernas. Cuando se usa para describir melanomas, acral o lentiginoso acral (en el resto de este artículo, se usará acral) se refiere a un melanoma que surge en la piel de las palmas de las manos o las plantas de los pies, o en la región alrededor o debajo de las uñas de las manos o de los pies. Los melanomas acrales representan solo el 2-3% de todos los melanomas y a menudo se diagnostican en una etapa mucho más avanzada que los melanomas cutáneos comunes . Este retraso en el diagnóstico y el tratamiento inicial se debe a que los melanomas acrales pueden crecer lentamente debajo de la uña y tener una apariencia similar a una lesión en la uña (una mancha marrón oscura debajo de la uña con o sin elevación), o pueden crecer sin ser detectados en la planta del pie. Los pacientes rara vez conocen este tipo de melanoma, y ​​muchos médicos tampoco están familiarizados con su apariencia ni con cómo realizar el diagnóstico o cuándo derivar al paciente para una evaluación y atención especializada.

Cuando se comparan pacientes con melanoma acral con pacientes que tienen melanoma cutáneo común en estadios idénticos y con características idénticas como grosor , presencia o ausencia de ganglios linfáticos agrandados y ulceración (ruptura de la capa superior de la piel), se ha informado con frecuencia que aquellos con melanoma acral tienen un pronóstico más desfavorable ; sin embargo, no todos los informes coinciden, y una serie reciente de Corea mostró un mejor pronóstico para el melanoma acral que para aquellos con un tumor primario idéntico en el tronco. Las personas de piel clara y las personas de grupos de piel más oscura tienen aproximadamente la misma incidencia de melanomas acrales. Sin embargo, las personas de piel más oscura raramente desarrollan melanoma cutáneo común, por lo que parecen tener más melanomas acrales.

Los melanomas acrales pueden ser particularmente difíciles de diagnosticar y tratar, tanto dermatológica como quirúrgicamente, no solo porque muchos médicos desconocen su apariencia y pueden pasarlos por alto, sino también porque la biopsia de una mancha oscura debajo de la uña puede ser difícil y dolorosa, llegando incluso a requerir la extracción de la uña. Asimismo, en ocasiones se requiere la amputación parcial o total del dedo de la mano o del pie para extirpar el tumor por completo con márgenes libres de tumor adecuados, lo cual es fundamental. En el caso de melanomas grandes en la palma de la mano o la planta del pie, puede ser necesaria una reconstrucción quirúrgica compleja, y la cicatrización puede ser lenta y dolorosa. Por último, la utilidad de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) puede ser menor en el melanoma acral que en el melanoma cutáneo común. Esto se debe a que la BGLC es más eficaz para detectar y extirpar el melanoma únicamente en los ganglios linfáticos. Sin embargo, el melanoma acral también tiende a diseminarse a través de los vasos sanguíneos —evitando los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos— a órganos como el hígado y los pulmones. Por este motivo, puede ser necesario incorporar tomografías computarizadas (TC) y tomografías por emisión de positrones (PET) al seguimiento de todos los pacientes con melanoma acral para detectar cualquier signo de propagación en un momento en que el paciente no tenga síntomas y esté en buenas condiciones para responder al tratamiento.

Otro desafío en el melanoma acral está relacionado con las limitaciones del tratamiento actual. El patrón distintivo de mutaciones del melanoma acral es diferente al del melanoma cutáneo común; específicamente, la mutación BRAF v600 se presenta en aproximadamente la mitad de los melanomas cutáneos comunes, pero solo en alrededor del 10 % de los melanomas acrales. Esta diferencia es un problema porque una terapia importante y exitosa para el melanoma cutáneo común con la mutación BRAF consiste en combinaciones de fármacos dirigidas con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK (que se analiza en detalle en "En lenguaje sencillo": ¿Qué es un "triplete" y por qué importa en el melanoma? ), y simplemente no funcionará en el 90 % de los pacientes con melanoma acral. Un pequeño porcentaje de melanomas acrales (10-20 %) presenta una mutación (kit) diferente para la cual existen tratamientos con un beneficio modesto y temporal: fármacos orales que se utilizan principalmente para pacientes con un tipo de leucemia crónica y un sarcoma gastrointestinal poco común. Otros tipos de alteraciones genéticas presentes en la mayoría de los melanomas acrales son la pérdida de fragmentos de ciertos genes que normalmente suprimen la malignidad , así como el intercambio de fragmentos cromosómicos que favorecen la malignidad de las células tumorales. Hasta la fecha, no disponemos de fármacos que actúen contra el melanoma acral dirigiéndose a estas alteraciones genéticas específicas, por lo que dependemos de la inmunoterapia, que no actúa interrumpiendo vías malignas individuales, sino reconociendo anomalías en la superficie de las células de melanoma que parecen extrañas y destruyéndolas.

Comprender las mutaciones nos informa no solo sobre posibles terapias dirigidas, sino también sobre inmunoterapia. Los melanomas cutáneos comunes presentan muchas mutaciones causadas por el daño solar crónico; estas son las alteraciones genéticas que rara vez se encuentran en los melanomas acrales. Estas mutaciones por daño solar crónico no tienen fármacos dirigidos eficaces, pero pueden aumentar la sensibilidad de las células al sistema inmunitario, ya que provocan alteraciones en muchas proteínas que hacen que la célula de melanoma parezca extraña al sistema inmunitario. Las más comunes incluyen, entre otras, NRAS, NF1, NOTCH2, PTEN, MDM2 y CDK4. Si bien sus funciones son demasiado técnicas para los fines de este artículo, se enumeran aquí para destacar las dianas para las que los científicos están trabajando actualmente en la búsqueda de fármacos, si no para el melanoma, al menos para otros tipos de tumores. Se han probado muchos fármacos que parecen ajustarse a la mutación o alteración genética encontrada en el melanoma acral de un paciente en particular. Sin embargo, la gran mayoría de los melanomas presentan más de un tipo de mutación, e incluso el mejor fármaco, que aparentemente actúa sobre la mutación predominante, puede resultar ineficaz porque la célula posee otras mutaciones que permiten que el tumor resista la acción del fármaco. Asimismo, la combinación de dos fármacos para superar esta resistencia suele ser ineficaz o excesivamente tóxica, y no se tolera.

El pilar del tratamiento para el melanoma acral es ahora la inmunoterapia, al igual que para el melanoma cutáneo común, aunque con muchos menos datos y, por lo tanto, tasas de beneficio para el paciente más variables. La historia de los diversos enfoques de inmunoterapia se describe brevemente aquí: Si bien algunos fármacos de inmunoterapia se usaban ya en la década de 1980, estos fármacos tendían a tener múltiples y graves toxicidades en dosis efectivas, y su efectividad beneficiaba solo a un pequeño porcentaje de pacientes. A lo largo de la década de 1990 y principios de la de 2000, hubo un período de sequía en el tratamiento del melanoma, ya que se hicieron muy pocos avances en inmunoterapia, ninguno en quimioterapia , y ninguno aún en fármacos dirigidos hasta 2011. Alrededor de 2005, se desarrolló una nueva clase de inmunoterapias altamente potentes, los anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitarios . Estos fármacos tienen mucha menos toxicidad y una tasa de beneficio mucho mayor, incluso produciendo remisiones (a veces muy largas) en pacientes con melanoma metastásico extenso . Con estos fármacos, los pacientes con melanoma pudieron por primera vez vislumbrar la posibilidad de una remisión prolongada que podría equipararse a la curación, siempre y cuando no hubiera recaída durante cinco a diez años. Estos bloqueadores de puntos de control inmunitarios —comenzando con ipilimumab ( Yervoy ) en 2011, seguido de pembrolizumab ( Keytruda ) en 2014 y nivolumab ( Opdivo ) en 2015— fueron aprobados inicialmente por la FDA de EE. UU. para el melanoma avanzado (metastásico, previamente incurable) (incluido el acral) y posteriormente en el tratamiento adyuvante —administrado a pacientes cuyo melanoma y ganglios linfáticos asociados fueron extirpados quirúrgicamente, pero que aún presentaban un alto riesgo de recaída, un riesgo que podía reducirse con la inmunoterapia. Los pacientes con melanoma acral generalmente representaron solo un pequeño porcentaje de los pacientes en los ensayos importantes que demostraron la eficacia (y los riesgos) de estos fármacos. Por lo tanto, si bien podemos afirmar que los resultados de estas terapias para pacientes con melanoma acral son similares a los del melanoma cutáneo común, las estimaciones de beneficio y duración de la remisión deben considerarse menos precisas debido a la mayor variabilidad cuando el número de casos es reducido. Hasta el momento, no se ha encontrado una asociación convincente entre ninguna mutación de melanoma en particular —ya sea en melanomas cutáneos comunes o acrales— y el resultado de la inmunoterapia, que se dirige a grupos de mutaciones causadas por el sol en lugar de a mutaciones únicas y compartidas como la BRAF.

Los principios del estudio de nuevos fármacos en tumores raros se basan en el descubrimiento de nuevas vías moleculares y fármacos que bloquean las funciones de estas proteínas. Las vías moleculares son interacciones entre proteínas dentro de la célula cancerosa que conducen al comportamiento maligno de dicha célula, incluyendo una proliferación más rápida que la de las células normales, una mayor longevidad y la capacidad de diseminarse y vivir en otros órganos, lo que finalmente provoca la muerte del paciente. Cuando una sola vía es responsable de todas estas características en una neoplasia maligna específica (por ejemplo, en el melanoma, las mutaciones BRAF v600), se denomina mutación conductora. Hasta el momento, este enfoque científico ha llevado al descubrimiento de muchas vías nuevas en todo el espectro de tumores sólidos y neoplasias hematológicas en adultos y, en menor medida, en niños. Actualmente, existe un conocimiento profundo y creciente de muchas de estas mutaciones conductoras y otras alteraciones genéticas en el melanoma, incluyendo los patrones de alteraciones genéticas más característicos del melanoma acral. Sin embargo, solo una vía (la que se activa por la mutación BRAF) es susceptible de ser atacada con fármacos aprobados: los pares de inhibidores de BRAF y MEK vemurafenib ( Zelboraf ) y cobimetinib ( Cotellic ), dabrafenib ( Tafinlar ) y trametinib ( Mekinist ), o encorafenib (Braftovi) y binimetinib (Mektovi). Esta mutación es poco frecuente en el melanoma acral. Como se mencionó anteriormente, la identificación de una mutación en el gen kit en algunos melanomas (incluido el acral) podría hacerlos sensibles a la acción de alguno de los fármacos bloqueadores de kit utilizados para el sarcoma gastrointestinal y la leucemia mieloide crónica. Sin embargo, estos fármacos no están oficialmente aprobados para ningún subgrupo de pacientes con melanoma y no presentan una alta tasa de eficacia ni un beneficio a largo plazo en los pocos estudios realizados. ¿Qué ayudará a los pacientes con melanoma acral? ¿Una mayor comprensión de las alteraciones genéticas y las vías moleculares específicas de este tipo particular de melanoma? Este conocimiento irá acompañado del descubrimiento o desarrollo de nuevos fármacos que bloqueen de forma muy eficaz y segura estas vías, interrumpiendo así todo el mecanismo de supervivencia de los melanomas acrales.

Para concluir, el ritmo de los avances en la comprensión de las características moleculares e inmunológicas del melanoma y todos sus subgrupos ha sido asombroso en los últimos años, y se están investigando una gran cantidad de medicamentos e inmunoterapias para aquellos grupos que no se benefician de los tratamientos disponibles actualmente. El futuro parece prometedor para los pacientes con melanoma acral, comenzando con los médicos de atención primaria y los dermatólogos que mejoran su capacidad para reconocer, diagnosticar y proporcionar una terapia inicial óptima, y ​​avanzando hacia los científicos de laboratorio y los investigadores clínicos y translacionales que diseñan ensayos de nuevas estrategias para los pacientes según las características precisas de su tumor.

 

Dra. Kim Margolin

La Dra. Margolin es oncóloga médica especializada en melanoma y otros cánceres de piel. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó cargos docentes en la Seattle Cancer Care Alliance/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos destacan su liderazgo a largo plazo en el Grupo de Trabajo sobre Citocinas, su participación activa en la Red de Ensayos de Inmunoterapia contra el Cáncer, su pertenencia al Comité de Melanoma del Southwest Oncology Group y numerosos cargos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado solicitudes de subvención para diversas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. Asimismo, ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica del Consejo Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.