In parole povere: cos'è una "tripletta" e perché è importante nel melanoma?

Di Kim Margolin, MD

“Triplet” è il termine informale per descrivere la combinazione di tre farmaci per il trattamento cancro. Sono approvate combinazioni multiple di due farmaci (“doppiette”) per il trattamento melanoma, ma solo di recente sono stati condotti studi clinici su triplette. Una di queste triplette è stata recentemente approvata per il trattamento del melanoma BRAF-mutante. Due dei tre farmaci sono terapie mirate e il terzo farmaco è un immunoterapia.

Prima di approfondire la conoscenza della tripletta, rivediamo il significato di BRAF-mutante, terapia mirata e immunoterapia.

La metà di tutti i pazienti a cui è stato diagnosticato un melanoma originario dell' pelle (non gli occhi, le mucose interne come la bocca, l'ano o il tratto genitale femminile, o le estremità come sotto le unghie, i palmi delle mani o le piante dei piedi) hanno una predisposizione genetica mutazione chiamato BRAF nelle loro cellule di melanoma. Se hai questa mutazione genetica, il tuo melanoma sarà definito BRAF-mutante o BRAF-positivo. Se sei un Stadio III or Stadio IV paziente, dovresti assicurarti che il tuo melanoma sia stato testato per FRATELLO mutazione.

La mutazione BRAF può causare una crescita più rapida e una resistenza a sistema immunitario controllo delle cellule del melanoma. Fortunatamente, i ricercatori hanno scoperto che questi melanomi con mutazione BRAF sono particolarmente suscettibili di essere inibiti o addirittura uccisi da alcune coppie di farmaci. Questi farmaci bloccano (o inibiscono) l'azione del BRAF mutante e il successivo passaggio biochimico nel cella, MEK, che è potenziato a causa del BRAF mutante (il MEK stesso non è mutato). Sentirai questi farmaci definiti terapie mirate, perché prendono di mira queste mutazioni specifiche che alimentano le cellule del melanoma. Sebbene esistano inibitori di BRAF e MEK monofarmaco approvati per l'uso nel melanoma, funzionano meglio se usati insieme, un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK, per coloro che hanno un melanoma con mutazione BRAF. I pazienti che non hanno un melanoma con mutazione BRAF non traggono beneficio da queste terapie mirate.

Al contrario, le immunoterapie, di cui ce ne sono diverse con elevata attività nel melanoma, agiscono stimolando il sistema immunitario, che a sua volta può consentire alle cellule immunitarie di cercare, trovare e uccidere le cellule tumorali. Le immunoterapie sono efficaci sia per il melanoma BRAF mutante che per quello BRAF non mutante (anche definito "wild-type").

Poiché la prima immunoterapia efficace e le terapie mirate sono state entrambe scoperte nel 2011, con diversi farmaci aggiuntivi negli anni successivi, la decisione su quale tipo di farmaco utilizzare per primo (mirato o immunoterapia) nei pazienti con un mutante BRAF melanoma avanzato è stata una sfida. In altre parole, poiché sia ​​le immunoterapie che le terapie mirate possono avere successo nel melanoma BRAF-mutante, ma la probabilità di remissione e le possibilità di guarigione possono essere diverse, è difficile decidere quale terapia somministrare per prima. Questa domanda è importante non solo perché i medici vogliono selezionare il trattamento più probabile per i loro pazienti, ma anche perché i ricercatori hanno scoperto che a volte una prima terapia non riuscita può influenzare il successo della seconda terapia.

I medici devono soppesare vari dati disponibili sulle immunoterapie e sulle terapie mirate per decidere quale trattamento somministrare per primo. Ecco alcuni dei dati che prendono in considerazione:

In generale, l'immunoterapia agisce più lentamente e produce tumore risposte in una percentuale inferiore di pazienti rispetto alla terapia mirata BRAF più MEK. Ma una percentuale maggiore di pazienti che ricevono immunoterapia mantiene la propria risposta anche dopo aver interrotto la terapia. Inoltre, la durata del trattamento con immunoterapia può essere breve quanto pochi mesi. Al contrario, i farmaci mirati devono essere assunti per un periodo più lungo per sostenere la risposta e, se vengono interrotti per effetti collaterali, la risposta di solito si perde. È stato segnalato che i pazienti il ​​cui melanoma inizia a crescere dopo una risposta iniziale alla terapia mirata rispondono male all'immunoterapia, mentre i pazienti il ​​cui melanoma cresce durante o dopo l'immunoterapia sembrano rispondere alla terapia mirata tanto quanto quelli che ricevono la terapia mirata come primo trattamento. Questa domanda su quale terapia dovrebbe essere somministrata per prima è importante e i ricercatori stanno attualmente eseguendo studi randomizzati per capire qual è il modo migliore per iniziare la terapia, ma i risultati non sono ancora pronti per essere analizzati.

Nel frattempo, i ricercatori hanno perseguito altri approcci al trattamento del melanoma e li hanno poi sottoposti alla prova di studi randomizzati. In particolare, i ricercatori hanno studiato se è efficace combinare una singola immunoterapia (un anticorpo PD-1, il farmaco immunoterapico più attivo nel melanoma e in molti altri tumori) con un inibitore di BRAF e MEK a dosi generalmente sicure e ben tollerate. Questi ricercatori vogliono sapere se triplette specifiche (un anticorpo PD-1 più due terapie mirate) sono efficaci per il trattamento del melanoma.

Questo articolo riassumerà i risultati di tre studi molto recenti che hanno randomizzato pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF a ricevere una doppietta di terapia mirata con un anticorpo PD-1 o con un placebo. Mentre ciascuno di questi studi ha dimostrato risultati superiori per il trattamento che includeva il blocco PD-1, solo uno degli studi ha mostrato una potenza sufficiente per raggiungere la significatività statistica, e questa differenza era così forte che i risultati sono stati utilizzati dalla Food and Drug Administration (FDA) per supportare l'approvazione quasi istantanea della tripletta per la terapia di prima linea del melanoma avanzato con mutazione BRAF. Il National Comprehensive Cancer Network ha ora incorporato questa raccomandazione nel suo elenco di terapie iniziali disponibili per il melanoma con mutazione BRAF. Maggiori informazioni sulla tripletta di successo, di seguito.

Il primo dei tre studi randomizzati ad essere segnalato è stato il più piccolo, contenente 120 pazienti, da Paolo Ascierto e colleghi in una lettera a Nature Medicine, 2019. Si noti che questo studio era una fase II randomizzata, il che significa che il disegno statistico era per uno studio relativamente piccolo che non sarebbe sufficiente a dichiarare una differenza significativa tra i risultati dei due gruppi di pazienti. Sebbene possano esserci sottili differenze nelle statistiche alla base degli studi randomizzati di fase II e degli studi randomizzati di fase III più rigorosi e sempre più ampi, ciò richiederebbe un'enorme differenza in uno degli esiti critici (come tasso di risposta o sopravvivenza) per una Fase II randomizzata per supportare l'approvazione di un farmaco o il suo adattamento all'uso di routine, perché i test di Fase II sono principalmente destinati a capire se il trattamento funziona o meno; gli studi di Fase III ci dicono se il nuovo trattamento è migliore di quello che abbiamo già. Gli studi di Fase III di successo sono solitamente necessari per l'approvazione della FDA.

Il processo Ascierto (noto anche come Nota chiave-022, perché Merck ha designato il suo pembrolizumab [Chiavetruda]-contenenti, studi sponsorizzati con il soprannome "Keynote"), avevano un numero uguale di pazienti in entrambi i gruppi, un gruppo che riceveva gli inibitori di BRAF più MEK dabrafenib (Tafinlar) e trametinib (mekinista), più l'anticorpo bloccante PD-1 pembrolizumab (tutti a dosi standard) e l'altro gruppo che riceveva la doppietta di terapie mirate più un placebo al posto del pembrolizumab. I risultati di questo studio sono stati positivo in quanto sia la sopravvivenza media libera da progressione (tempo di crescita del tumore o morte per melanoma) sia la durata della risposta alla terapia sono state sei mesi più lunghe per la terapia tripletta. Tuttavia, si sono verificate più del doppio delle tossicità gravi (in particolare febbre, anomalie dei test epatici ed eruzioni cutanee) tra i pazienti che hanno ricevuto tutti e tre i farmaci rispetto a quelli che hanno ricevuto solo le terapie mirate.

Il secondo studio, quello che ha portato alla tripletta approvata dalla FDA, è stato un ampio studio randomizzato di fase III che ha confrontato un'altra combinazione mirata, il vemurafenib (Zelboraf) più cobimetinib (Cotellico), con l'anticorpo PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) o placebo. I risultati sono stati riportati da Concedere McArthur all'incontro virtuale del Associazione americana per la ricerca sul cancro nell'aprile 2020. In questo studio, denominato IMspire150 e sponsorizzato da Roche-Genentech (che produce tutti e tre i farmaci), 514 pazienti sono stati randomizzati, con stratificazione (assegnazione equa) in base alla loro regione geografica e al loro livello ematico dell'enzima lattato deidrogenasi, che ha importanza prognostica nel melanoma. Per sicurezza, i pazienti hanno iniziato con il doppietto mirato e poi hanno aggiunto atezolizumab o il suo placebo; l'inibitore di BRAF vemurafenib è stato somministrato a una dose del 75% nei pazienti randomizzati ad atezolizumab.

I risultati hanno favorito la tripletta: la sopravvivenza media libera da progressione è stata di quattro mesi più lunga e la durata della remissione di otto mesi più lunga per la tripletta. Ancora più importante, la sopravvivenza media complessiva per la terapia con tripletta è stata anche di quattro mesi più lunga, il che potrebbe non sembrare drammatico, ma se si considera il numero di pazienti interessati dai risultati superiori, c'era una probabilità inferiore del 33% di morire di melanoma per i pazienti che hanno ricevuto la tripletta. Gli effetti collaterali e le tossicità sono stati moderati ma tollerabili, costituiti principalmente da affaticamento, febbre, dolori articolari, disturbi degli enzimi epatici e disfunzione tiroidea. Poiché questo studio era ampio con pochissimi abbandoni dei pazienti, tutti i risultati erano maturi al momento della segnalazione. Aveva anche il vantaggio di un comitato di revisione indipendente ed è stato progettato come uno studio di "registrazione" (uno che è destinato a essere presentato alla FDA a supporto di una nuova approvazione di farmaco o di un nuovo utilizzo per un farmaco già approvato), quindi è stato esaminato e approvato molto rapidamente, anche prima che fossero riportati i risultati del terzo studio, descritto di seguito. Anche in questo caso, l'approvazione della FDA si basa generalmente su uno studio di fase III ampio e statisticamente valido, in cui il regime sperimentale fornisce un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza o di sintomi/qualità della vita.

L'ultimo studio randomizzato sulla combinazione di inibitori di BRAF/MEK più inibizione di PD-1 è stato Combi-I trial, sponsorizzato da Novartis, composto da dabrafenib più trametinib e l'anticorpo sperimentale PD-1 spartalizumab contro placebo. Questo studio era anche ampio, con 532 pazienti randomizzati, e i risultati, riportati a settembre 2020 alla riunione virtuale del Società Europea di Oncologia Medica (ESMO)—ha anche favorito il regime a triplo farmaco. Tuttavia, le differenze non erano sufficientemente grandi per soddisfare i requisiti della FDA per approvare la combinazione tripletta. Mentre questo studio ha anche mostrato una differenza di quattro mesi nella sopravvivenza media libera da progressione, le curve dei risultati di sopravvivenza complessiva (preliminari) non sembravano fornire un chiaro beneficio. Gli effetti collaterali della tripletta non erano molto peggiori della doppietta, principalmente un basso incidenza di anomalie degli enzimi epatici e muscolari, febbre e affaticamento. È interessante notare che in questo studio i pazienti trattati con la combinazione tripletta che presentavano un numero elevato di mutazioni nelle cellule del melanoma, segno di maggiori danni causati dal sole, se la cavavano meglio di quelli che ricevevano solo i farmaci mirati. Questa differenza non sorprende, perché il sistema immunitario riconosce le mutazioni dovute a danni genetici alle cellule tumorali, mentre le terapie mirate funzionano solo contro le cellule del melanoma con la mutazione BRAF.

È interessante che tutti e tre questi studi siano sembrati molto simili in termini di differenze di sopravvivenza libera da progressione quando si confrontano triplette con terapia mirata, eppure solo uno studio ha mostrato sufficiente potenza statistica per soddisfare i rigorosi criteri della FDA per ottenere l'approvazione dei farmaci come triplette. Mentre i farmaci utilizzati nei tre studi erano leggermente diversi, agiscono contro le cellule tumorali in modo simile ed è probabile che le differenze nei risultati degli studi fossero dovute a piccole variazioni nel modo in cui gli studi sono stati progettati o a piccole differenze nel numero di pazienti che hanno dovuto interrompere i farmaci mirati o l'immunoterapia per effetti collaterali. Ci saranno molti commenti da parte di esperti del settore sul fatto che le combinazioni triplette di inibitori mirati di BRAF più MEK più terapia di blocco dei checkpoint immunitari siano migliori delle sequenze che iniziano con immunoterapia o terapia mirata e cambiano se il melanoma cresce.

È importante anche che nessuno dei tre studi abbia effettuato un confronto con un singolo agente anticorpo PD-1 (come pembrolizumab o nivolumab [Meraviglioso]) o con doppia immunoterapia (come la combinazione di ipilimumab [Yevoy] e nivolumab), che sono ora i farmaci più comunemente usati per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato. Ancora più importante, non abbiamo ancora i risultati di studi maturi progettati per testare sequenze di immunoterapia o terapia mirata (quando il melanoma ha una mutazione BRAF), come il cosiddetto Sequenza dei sogni or EA6134 studio. Di nuovo, rispondere alla domanda su quale tipo di terapia dovrebbe essere somministrata per prima a un paziente con melanoma BRAF-mutante è fondamentale. Sono in fase di valutazione anche altri progetti di sequenziamento più complessi.

È chiaro che, nonostante i pazienti affetti da melanoma e i loro medici abbiano a disposizione un numero relativamente limitato di farmaci, rispetto ad altri tumori come il cancro al seno e il cancro al colon, la selezione dei regimi può essere estremamente impegnativa, in particolare quando si considera anche la questione delle metastasi cerebrali e delle terapie locali per la malattia monocentrica. Restate sintonizzati per altri articoli nel In parole povere una serie di interessanti novità per pazienti, famiglie e professionisti nel complesso mondo del melanoma.

Dott. Kim Margolin

La dott. ssa Margolin ha conseguito la laurea triennale summa cum laude presso l'Università della California, Los Angeles, laureandosi Phi Beta Kappa, per poi conseguire la laurea in medicina presso la Stanford University School of Medicine. Dopo una specializzazione in medicina interna presso lo Yale-New Haven Hospital di New Haven, CT, la dott. ssa Margolin ha iniziato la sua borsa di studio in ematologia/oncologia presso la Facoltà di Medicina dell'Università della California di San Diego e ha completato la specializzazione in oncologia medica ed ematologia e il trapianto di midollo osseo presso la City of Hope. 

Cinghiale triplod-certificata in medicina interna con sottospecialità in oncologia medica ed ematologia, la dott. ssa Margolin è una fellow dell'American College of Physicians. Fa parte del comitato editoriale del Journal of Immunotherapy ed è curatrice di sezione sul melanoma per la rivista Cancer. La dott. ssa Margolin ha presieduto numerosi comitati istituzionali, società professionali e comitati consultivi. È stata presidente del Cancer Education Committee e membro del Nominating Committee dell'ASCO e in precedenza è stata membro dell'Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) della FDA.

La dott. ssa Margolin è anche un membro attivo di diverse fondazioni e comitati di revisione delle sovvenzioni federali. Tra i suoi 180 articoli sottoposti a revisione paritaria, 60 revisioni o editoriali invitati e 16 capitoli di libri, il suo lavoro più recente è stato nell'area del melanoma metastatico al cervello e delle strategie di immunoterapia per il melanoma e altri tumori della pelle. La dott. ssa Margolin è spesso invitata a presentare il suo lavoro a conferenze e simposi nazionali e internazionali.