わかりやすく言うと: 末端黒色腫とは何ですか? 一般的な皮膚黒色腫とはどのように似ていて、どのように違うのですか?

キム・マーゴリン医学博士

「末端」の定義は「最上部」または「最高部」であり、この用語は体の中心から最も遠い部分、つまり腕や脚の末端を指します。メラノーマを説明する際に、末端または末端黒子（この記事では以降、末端を使用します）とは、手のひらや足の裏の皮膚、または指の爪や足の爪の周囲または下に発生するメラノーマを指します。末端メラノーマはすべてのメラノーマのわずか2～3%を占めるにすぎず、一般的な皮膚メラノーマよりもはるかに進行した段階で診断されることがよくあります。診断と初期治療の遅れは、末端メラノーマが爪の下でゆっくりと成長し、爪の損傷（隆起の有無にかかわらず、爪の下に黒褐色の斑点）に似ている場合や、足の裏で気づかれずに成長する場合があるためです。患者はこの種のメラノーマについてほとんど知らず、多くの医師もその外観や診断方法、専門医による評価や治療のために患者を紹介すべき時期についてよく理解していない。

末端黒色腫の患者を、同じ病期で厚さ、リンパ節腫大の有無、潰瘍形成（皮膚の最上層を突き破る）などの特徴が同じ一般的な皮膚黒色腫の患者と比較すると、末端黒色腫の患者の方が予後が悪いと報告されることが多い。しかし、すべての報告が一致しているわけではなく、韓国からの最近のシリーズでは、末端黒色腫の予後は、同じ原発部位が体幹部にある患者よりも良好であることが示された。肌の色が白い人と肌の色が濃い人では、末端黒色腫の発生率はほぼ同じである。しかし、肌の色が濃い人は一般的な皮膚黒色腫になることはまれなので、末端黒色腫が多いように見える。

末端黒色腫は、初期診断や皮膚科的・外科的治療において特に困難な場合があります。これは、多くの医師がその外観に不慣れで見落としてしまう可能性があるだけでなく、爪の下の黒ずみの生検が困難で痛みを伴い、場合によっては爪の除去が必要となるためです。同様に、十分な腫瘍のない切除縁を確保して腫瘍全体を切除するために、指や足指の一部または全部の切断が必要となる場合もあります。手のひらや足の裏に大きな黒色腫がある場合、複雑な外科的再建が必要となる場合があり、治癒は遅く痛みを伴うことがあります。最後に、末端黒色腫におけるセンチネルリンパ節生検（SLNB）の価値は、一般的な皮膚黒色腫よりも低い可能性があります。これは、SLNBがリンパ節内の黒色腫の検出と除去に最適であり、それ以外の部位には適さないためです。しかし、末端黒色腫は、リンパ管やリンパ節を迂回して血管を介して肝臓や肺などの臓器に転移する傾向があります。このため、患者に症状がなく、治療に反応しやすい状態にある時点で転移の兆候を検出するために、すべての末端黒色腫患者の経過観察にCTスキャンとPETスキャンを組み込む必要があるかもしれない。

末端黒色腫におけるもう一つの課題は、現在の治療の限界に関連しています。末端黒色腫特有の変異パターンは、一般的な皮膚黒色腫とは異なります。具体的には、BRAF v600変異は一般的な皮膚黒色腫の約半数に見られますが、末端黒色腫では約10%にしか見られません。この違いが問題となるのは、BRAF変異を有する一般的な皮膚黒色腫に対する主要な治療法の一つが、BRAF阻害剤とMEK阻害剤を組み合わせた標的薬併用療法（「平易な言葉で」：トリプレットとは何か、そしてなぜ黒色腫において重要なのか？で詳しく説明されています）であり、末端黒色腫患者の90%には効果がないからです。末端黒色腫のごく一部（10～20%）は、異なる変異（kit）を有しており、これに対しては、慢性白血病の一種やまれな消化管肉腫の患者に主に用いられる経口薬による、効果は限定的かつ一時的な治療法が存在する。末端黒色腫のほとんどに見られるその他の遺伝子変異は、通常は悪性挙動を抑制する特定の遺伝子の一部が欠失していること、および腫瘍細胞の悪性挙動を増強させる染色体の一部が交換されていることである。現在までに、これらの特定の遺伝子変異を標的とする末端黒色腫に有効な薬剤は存在しないため、単一の悪性経路を遮断するのではなく、異物に見える黒色腫細胞の表面の異常を認識してそれらの細胞を死滅させる免疫療法に頼っている。

変異を理解することは、標的療法の可能性だけでなく、免疫療法についても教えてくれます。一般的な皮膚黒色腫には、慢性的な日光によるダメージによって引き起こされるタイプの変異が多く見られます。これらは、末端黒色腫ではまれにしか見られないタイプの遺伝子変異です。これらのタイプの慢性的な日光によるダメージ変異には効果的な標的薬はありませんが、黒色腫細胞を免疫系にとって異物と見なさせる多くのタンパク質に変化をもたらすため、細胞が免疫系に対してより敏感になる可能性があります。最も一般的なものには、NRAS、NF1、NOTCH2、PTEN、MDM2、CDK4などがありますが、これらに限定されません。これらの機能はこの記事の目的には専門的すぎるため、ここでは、科学者が現在、黒色腫に限らず、少なくとも他のいくつかの腫瘍タイプで薬剤を見つけようと取り組んでいる標的を強調するために挙げています。特定の患者の末端黒色腫で見つかった遺伝子変異または変化に適合すると思われる多くの薬剤が試されてきました。しかし、メラノーマの大部分は複数の種類の変異を伴っており、最も効果的な薬剤であっても、主要な変異を標的とするように見える場合、細胞に他の変異が存在するために、標的薬剤による殺傷から「逃れる」ことができず、効果が得られないことがある。同様に、このような耐性を克服するために2種類の薬剤を併用しても、効果がない、あるいは毒性が強すぎて耐えられない場合が多い。

末端黒色腫の治療の主軸は現在、一般的な皮膚黒色腫と同様に免疫療法ですが、データがはるかに少ないため、患者の利益率の報告はよりばらつきがあります。さまざまな免疫療法アプローチの歴史を簡単に概説します。1980年代にはすでにいくつかの免疫療法薬が使用されていましたが、それらの薬は効果的な用量で複数の重篤な毒性を示す傾向があり、その効果はごく一部の患者にしか恩恵をもたらしませんでした。1990年代から2000年代初頭にかけて、黒色腫の治療は停滞期を迎え、免疫療法ではほとんど進歩がなく、化学療法では全く進歩がなく、2011年まで標的薬でも進歩はありませんでした。2005年頃、免疫チェックポイント阻害抗体という、非常に強力な免疫療法のまったく新しいクラスが開発されました。これらの薬は毒性がはるかに少なく、利益率がはるかに高く、広範囲に転移した黒色腫の患者でも寛解（非常に長い場合もある）をもたらします。これらの薬剤により、メラノーマ患者は初めて、5～10年間再発がなければ治癒とみなされる長期寛解の可能性を期待できるようになった。これらの免疫チェックポイント阻害薬は、2011年にイピリムマブ（ヤーボイ）から始まり、2014年にペムブロリズマブ（キイトルーダ）、2015年にニボルマブ（オプジーボ）が続き、当初は進行性（転移性、以前は治癒不可能）メラノーマ（末端部を含む）に対して米国FDAによって承認され、その後、メラノーマと関連するリンパ節が外科的に切除されたものの、再発リスクが高い患者に対する補助療法として投与された。このリスクは免疫療法によって低減できる。末端部メラノーマ患者は、これらの薬剤の有効性（およびリスク）を示した重要な臨床試験において、患者のごくわずかな割合を占めるに過ぎなかった。したがって、末端黒色腫患者に対するこれらの治療法の結果は一般的な皮膚黒色腫と同様であると言えますが、症例数が少ない場合のばらつきの増加により、効果と寛解期間の推定値は精度が低いとみなさなければなりません。これまでのところ、一般的な皮膚黒色腫でも末端黒色腫でも、特定の黒色腫変異と免疫療法の結果との間に説得力のある関連性は見つかっていません。免疫療法は、BRAFのような単一の共通変異ではなく、太陽由来の変異群を標的としています。

希少腫瘍における新薬研究の原理は、新たな分子経路の発見と、これらのタンパク質の機能を阻害する新薬の開発に基づいています。分子経路とは、がん細胞内のタンパク質間の相互作用であり、正常細胞よりも速い増殖、正常細胞よりも長い寿命、他の臓器への転移・生存能力など、がん細胞の悪性挙動を引き起こし、最終的に患者の死に至らしめるものです。特定のがんにおいて、単一の経路がこれらの特性すべてに関与している場合（メラノーマにおけるBRAF v600変異が例）、それはドライバー変異と呼ばれます。これまでのところ、この科学的アプローチにより、成人の固形腫瘍や血液悪性腫瘍、そして程度は低いものの小児においても、多くの新たな経路が発見されてきました。現在では、メラノーマにおける多くの分子ドライバーやその他の遺伝子変異、特に末端黒色腫に最も特徴的な遺伝子変異パターンについて、深く理解が進んでいます。しかし、承認された薬剤で標的にできるのは 1 つの経路 (BRAF 変異によって活性化される経路) だけであり、BRAF と MEK 阻害剤のペアであるベムラフェニブ (ゼルボラフ) とコビメチニブ (コテリック)、ダブラフェニブ (タフィンラー) とトラメチニブ (メキニスト)、またはエンコラフェニブ (ブラフトビ) とビニメチニブ (メクトビ) などがありますが、この変異は末端黒色腫ではまれです。前述のように、一部の黒色腫 (末端黒色腫を含む) で kit 変異が同定されると、消化管肉腫や慢性骨髄性白血病に使用される kit 阻害剤のいずれかによる殺傷に感受性を持つ可能性がありますが、これらの薬剤は黒色腫患者のどのサブセットに対しても正式には承認されておらず、これまでに行われた少数の研究でも高い有効率や長期的な利益は得られていません。末端黒色腫の患者を助けるには、この特定のタイプの黒色腫に特有の遺伝子変異と分子経路をより深く理解することが不可欠です。この理解は、これらの経路を非常に効果的かつ安全に阻害し、末端黒色腫の生存プログラム全体を阻止する新薬の発見または開発と結びつくでしょう。

最後に、ここ数年、メラノーマとそのすべてのサブセットの分子的および免疫学的特性の理解は驚異的なペースで進展しており、既存の治療法が効果を発揮しない患者群を対象に、多数の薬剤や免疫療法が研究されています。末端メラノーマの患者にとって、将来は明るいものとなっています。まずは、プライマリケア医と皮膚科医がメラノーマの認識、診断、そして最適な初期治療の提供能力を向上させることから始め、次に、臨床検査技師、トランスレーショナルリサーチ、臨床研究者が、腫瘍の正確な特性に基づいて患者のための新たな戦略の試験を設計していくことへと進んでいくでしょう。

 

キム・マーゴリン医学博士

マーゴリン医師は、メラノーマをはじめとする皮膚がんを専門とする腫瘍内科医です。シティ・オブ・ホープで30年間勤務したほか、シアトルがんケアアライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教鞭を執りました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダー、がん免疫療法試験ネットワークにおけるリーダーシップ、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会における数々の役職などが挙げられます。マーゴリン医師は、がん関連の非営利団体や政府機関の助成金審査も数多く担当してきました。また、米国食品医薬品局（FDA）の腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマのAIMと協力して月刊誌「in Plain English」を執筆し、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発情報をタイムリーに提供しています。