パートI わかりやすい英語で—メラノーマはいつ、どのように、どこで広がるのか

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

皮膚悪性黒色腫と診断された人の大多数は、皮膚科医と外科腫瘍医による1回または2回の小規模な外科手術で治癒します。悪性黒色腫を疑う皮膚科医は通常、疑わしい部分を削り取るシェーブ生検を行い、病理医が顕微鏡で検査した結果、悪性黒色腫であることが判明した場合、患者を外科医に紹介します。外科医は、残存する腫瘍が確実に除去され、腫瘍周囲の悪性黒色腫のない組織のマージンが十分であることを確認するために、瘢痕の周囲をより広い範囲で切除します（元の悪性黒色腫が厚いほど、この切除範囲は広くなります）。この手術は広範囲局所切除（WLE）と呼ばれます。ほとんどの悪性黒色腫は発見時に浅く、リンパ節や他の組織に及んでいないため（下記参照）、この2つの手術でほとんどの患者が治癒します。

メラノーマと診断された患者のうち、少数派は転移を起こします。つまり、メラノーマが近くの皮膚やリンパ節に広がっている場合（局所転移／ステージIIIメラノーマ）、または肝臓、肺、骨、脳などの遠隔の内臓に広がっている場合（遠隔転移／ステージIVメラノーマ）です。広範囲切除術（WLE）の時点で、これらの患者の転移は、画像診断や生検によって既に発見されている場合もあれば、がん細胞が転移の過程で、身体診察やスキャンではまだ検出できない場合もあります。

メラノーマの広がり方

メラノーマはリンパ管（通常は白血球を体内を運ぶ目に見えない細い血管）を介して広がり、この経路でメラノーマ細胞は通常、リンパ節や皮膚へと転移します。また、血管を介しても転移するため、内臓（肝臓、肺、骨、脳）への転移の原因となります。メラノーマはどちらの経路でも転移する可能性がありますが、粘膜性メラノーマ（体内の粘膜に発生する）やブドウ膜性メラノーマ（眼の色素細胞から発生する）など、特定の種類のメラノーマはリンパ管を介して転移する可能性が低く、血流を介して転移する可能性が高くなります。

メラノーマの原発腫瘍および/または患者に特定の危険因子がある場合（これについては後述）、遠隔転移の有無を評価するために画像診断を受けることがあります。この画像診断により、内臓部位に腫瘍があるかどうかが明らかになります。また、広範囲切除術（ WLE）の際にセンチネルリンパ節生検（SLNB）を受けることもあります。この手術では、リンパ節を1つまたは少数切除し、腫瘍細胞が含まれているかどうか、つまり局所転移があるかどうかを評価します。再発リスクが高い（メラノーマが再発する）患者、またはリンパ節に癌がある患者の場合、通常推奨される治療は、術後補助療法（一次治療後に行われる追加治療）であり、免疫療法薬を使用するか、BRAF変異が見つかった場合（2021年1月の「平易な言葉で」を参照）、標的療法を用いて、原発部位付近の局所、リンパ節部位の領域、または遠隔部位での再発の可能性を低下させます。

致死性のない原発病変から、致命的な結果をもたらす可能性のある転移性腫瘍（転移した癌）へとメラノーマが広がる生物学的基盤は、無数の研究プロジェクトとそれに関連する医学文献の記事を生み出してきました。しかしながら、個々のメラノーマにおける正確な予後（予測）要素と転移決定要素は、現時点では特定できません。利用できるのは統計データのみであり、それを個々の患者に適用することは困難です。言い換えれば、メラノーマを見ただけでは、それが転移するかどうかはわかりません。メラノーマ患者のリスクを理解するための現在の臨床研究の発展において、何がわかっていて、それがどのように使用されているかについての技術的な詳細な説明は、この記事の範囲を超えていますが、現在使用されている要因のほとんどは、残念ながら非常にローテクです。顕微鏡で観察される腫瘍の特定の特性、例えばメラノーマの厚さ（ブレズローの深さと呼ばれることもある）や、メラノーマが潰瘍化しているかどうか（皮膚の最上層が損傷しているかどうか）などは、リスクを示す指標となる。スキャンや画像診断は、メラノーマがすでに遠隔部位に転移しているかどうかを評価するために使用される。また、リンパ節が「触知可能」（腫れていて触診で確認できる）かどうかといった臨床評価も、リスクの指標となる。

転移性黒色腫は、死亡率が50%を超える恐ろしい病気であり、患者自身や医師が所属リンパ節で発見したり、経過観察のためのスキャンや超音波検査で発見されることがあります。また、原発巣の近くの皮膚に小さな黒色腫の病変（衛星再発と呼ばれる）や、原発巣とリンパ節間の移動経路に沿って（転移性転移と呼ばれる）病変が生じることもあります。黒色腫の転移が疑われる場合、再発や転移の管理と予後への影響が非常に重要であるため、患者はほぼ必ず1つ以上の部位で生検を受けます。

転移部位

転移した黒色腫の患者でも、手術で治癒する場合もあります。手術は、転移部位の数が限られている場合（一般的に2～3箇所以内）で、外科腫瘍医が安全に切除できる場合に実施可能です。通常、再発リスクが高い初期段階の患者と同様に、限局性転移性黒色腫の手術を受けた患者も、術後補助療法として免疫療法薬、またはBRAF変異が見つかった場合は標的療法を受けます[ In Plain English、2021年1月号で解説]。

さらなる手術では治癒できず、全身療法（経口標的薬または静脈内免疫療法）で治療しなければならない患者については、この号の「In Plain English」の残りの部分で説明します。

メラノーマは、体内に浸潤して他の部位に転移しない限り、メラノーマで死亡することはないということを覚えておくことが重要です。つまり、ステージIIIまたはステージIVのメラノーマでのみ死亡する可能性があります。ステージIII自体は致命的になることはまれですが、癌化したリンパ節を安全に切除できない場合や、治療に反応しない場合は、局所転移性メラノーマで死亡する可能性があります。リンパ節腫瘤は、通常、重要な構造を致命的に圧迫したり、出血や感染などの合併症を引き起こしたりしない小さな病変として始まる傾向があります。しかし、このような腫瘍は、容赦なく増殖し、これらの合併症を引き起こすだけでなく、壊死（死んだ腫瘍組織）を起こし、痛み、感染、重要な構造（例えば、腎不全につながる可能性のある尿管）の圧迫、血栓を引き起こす可能性があります。標的療法や免疫療​​法に加え、ステージIIIの患者や転移のある患者は、腫瘍内で免疫細胞を引き寄せ、腫瘍を認識・殺傷する物質を生成するように遺伝子操作された不活化ヘルペスウイルスを腫瘍内注射する治療を受けることがある。このウイルス（TVEC、Imlygic）を腫瘍に注射することで生じる免疫反応は非常に強力で、免疫細胞が体内の他の部位に移動し、直接注射されていない腫瘍を殺傷することもある。

転移性黒色腫が体のより遠隔部位に転移した場合に、どのような致命的な結果をもたらすかを考えると、ほぼあらゆることが起こり得ます。なぜなら、黒色腫は体のほぼあらゆる部位に転移し、致命的な転移を引き起こす能力に優れているからです。例えば、黒色腫が肝臓や肺に転移すると、これらの臓器は腫瘍で満たされ、最終的には正常な機能を阻害します。全身療法のいずれかによって腫瘍を縮小または除去しない限り、最終的には患者にとって致命的です。

黒色腫は脳に転移する傾向が最も高い腫瘍の種類でもあり、脳で出血、炎症、正常組織への圧迫を引き起こし、神経学的欠損につながることがあります。実際、黒色腫患者において致死的な転帰をたどる転移の最も一般的な部位は脳です。この致死性の原因の一つは、脳転移に対する最良の治療法である手術と定位放射線療法（単一の小さな病変に集中して非常に高い線量の放射線を照射する）は、治療できる病変の数と大きさが限られており、これらの治療法では脳内の新しい部位に新しい病変が発生するのを防げないことです。さらに、全脳放射線療法は特定の他の悪性腫瘍には有効ですが、黒色腫の脳転移には効果がありません。黒色腫細胞は放射線に対して比較的耐性があるため、脳全体に照射できる放射線量は黒色腫細胞を殺すのに不十分だからです。全身免疫療法と分子標的療法は、神経症状と脳病変周囲の腫脹を有する患者には十分な効果を発揮しません。なぜなら、これらの患者は炎症を抑えるためにステロイド剤で治療されますが、ステロイド剤が薬剤の効果を弱めてしまうからです。転移性黒色腫に関するこの2部構成のシリーズの第2部では、黒色腫と脳転移を有する患者の管理についてより詳しく取り上げます。

転移性疾患の治療

転移性黒色腫の治療が成功した時代は、2000年代初頭のイピリムマブ（ヤーボイ）の試験と、 2011年のFDAによる進行性黒色腫への承認から始まりました。予後因子の組み合わせにもよりますが、イピリムマブを投与された患者の22～25%が治癒したとみられ、この治療法は3ヶ月で4回の治療しか必要としません。イピリムマブは、脱毛、吐き気、血球数の減少など、化学療法によく見られる副作用やリスクを伴いませんが、免疫系の全身的な刺激に関連する副作用を引き起こす可能性があり、その結果、正常組織が攻撃され、免疫抑制療法が必要となる合併症が生じます。治療の成功の時代は、2014年と2015年にFDAがイピリムマブに関連するものの、より強力でリスクと副作用が少ない2つの新しい免疫療法を承認したことで続きました。ペムブロリズマブ（キイトルーダ）とニボルマブ（オプジーボ）の2剤を単独で使用した場合、メラノーマ患者の奏効率は35～40%の範囲であり、寛解した患者の約70%は再発することなく転移性メラノーマの長期制御が維持されているようです。これらの薬剤のいずれかをイピリムマブと併用した場合、転移性メラノーマ患者において、これまで報告されている中で最も高い持続的奏効率（約55%）が期待でき、これらの薬剤による治癒率は40～45%にも達する可能性があります。ただし、これらの薬剤はまだ比較的新しいため、治療終了後数年間再発がないように見える患者でも晩期再発の可能性が残ることから、「治癒」という言葉を常に確実に使用できるとは限りません。これらの薬剤に関連する新薬（いわゆる「免疫チェックポイント阻害」の別形態）が開発中で、非常に有望視されています。例えば、ニボルマブ（オプジーボ）と最新薬レラトリマブの併用療法であるオプデュラグは、転移性黒色腫の治療薬として承認されており、ニボルマブ単剤療法よりも奏効率が高く、イピリムマブとニボルマブの併用療法と比較して毒性が大幅に軽減されています。さらに、進行性黒色腫やその他の悪性腫瘍の治療に向けた全く新しい治療法も研究されています。

BRAF遺伝子（がん遺伝子）の変異を伴う転移性黒色腫の治療については、以前の「In Plain English」（2021年1月）で取り上げました。注目すべきは、BRAF経路を阻害するように設計された標的経口薬のペアのいずれかで治療された転移性黒色腫患者は、70～80%の範囲で非常に高い寛解率を示し、さらに一部の患者では軽度の腫瘍退縮が見られることです。しかし、これらの薬剤は、平均1年間の治療後に耐性が出現し、その後の治療がほとんど効果を発揮しないため、治癒の可能性はほとんどありません。標的療法は、転移性黒色腫の最初の治療として一般的には好まれず、通常は免疫療法で長期寛解が得られない患者に限定されます。進行性黒色腫に対する標的療法と免疫療法のシーケンスの概念は、重要なランダム化試験で研究され、2022年1月の記事「In Plain English」で要約されています。例外として、メラノーマに対する免疫療法によって悪化する可能性のある基礎疾患として自己免疫疾患を持つ患者が挙げられます。これらの患者には、通常、第一選択薬として標的療法が行われます。また、メラノーマの免疫療法に対する反応性を低下させる免疫抑制剤に依存している自己免疫疾患患者も例外です。これらの患者は、メラノーマにBRAF遺伝子変異がある場合、通常、第一選択薬として標的療法が行われます。

化学療法は、分子標的薬と区別するために「細胞傷害性化学療法」と呼ばれる方が正確ですが、他の多くの癌において寛解を誘導し、時には治癒をもたらすこともあります。しかし、メラノーマ患者では細胞傷害性薬剤はほとんど使用されず、長期寛解をもたらすことはほとんどありません。化学療法薬は一般的に、悪性細胞における薬剤または薬剤の組み合わせに対する感受性を付与する重要な経路に直接干渉することで作用します。ほとんどの化学療法は特定の癌に特異的ではなく、多くの異なる腫瘍種に汎用的に適用できます。メラノーマはいかなる細胞傷害性薬剤に対しても十分な感受性を示さないようで、BRAF経路治療によって阻害できる経路は1つしかありません。

まれな黒色腫のサブセット

最後に、まれなメラノーマのサブタイプについて少し触れておきましょう。末端黒色腫（2021年3月号の「In Plain English」で取り上げました）は、患者の手のひら、足の裏、指や足の爪の部分に発生します。末端黒色腫は、一般的な皮膚黒色腫とは異なる変異パターンを持ち、前述の免疫療法に対する反応性は皮膚黒色腫よりも低いです。しかし、現在、末端黒色腫の患者に特異的に使用される薬剤はなく、末端黒色腫は標的となるBRAF変異をほとんど持たないため、効果が低いにもかかわらず、免疫療法が最も可能性の高い治療選択肢となります。粘膜黒色腫は、体の粘膜（口、鼻、消化管、肛門、膣）のいずれかに発生し、末端黒色腫よりも皮膚黒色腫に使用される薬剤に対する抵抗性がさらに高く、同様に標的療法に必要な「薬剤標的となる」変異を欠いています。ぶどう膜黒色腫は、眼の色素組織に発生する疾患で、ほぼ例外なく肝臓に転移する傾向があり、免疫療法に対してほぼ例外なく抵抗性を示します。現在、転移性ぶどう膜黒色腫の特定の患者に対して、テレンティウス（キムトラック）と呼ばれる治療薬が開発されています。これは、一方の端が腫瘍細胞に結合し、もう一方の端が黒色腫細胞を免疫的に殺傷するTリンパ球を刺激する複合薬です。このタイプの黒色腫は稀であり、この薬剤は患者の半数にしか適用できず、副作用も多いものの、この非常に抵抗性の高い黒色腫のサブタイプの治療法を見つけるという切迫した分野において、良い第一歩と言えるでしょう。この分野の研究は継続されています。

この記事の冒頭で述べたように、皮膚悪性黒色腫患者の大多数は生検とWLE（全浸潤）によって治癒するため、幸いなことに悪性黒色腫の転移はまれと言えるでしょう。しかし、「まれ」というのは相対的な表現です。100,000年には約2022万人の浸潤性黒色腫が診断されると推定され、同年には7650人の患者が転移性黒色腫で亡くなります。多くの患者が分子標的療法、免疫療法、その他の治療を受け、治療後には相当数の患者が黒色腫が消失したとみなされます。しかし、治療に反応しない、あるいは治療への反応が持続しない残りの転移性黒色腫患者に対して、有効かつ安全な治療法を見つけるための研究は、引き続き精力的に行われています。

 

マーゴリン博士は、セント・ジョンズがん研究所（SJCI）のメラノーマ・プログラムのメディカル・ディレクターです。シティ・オブ・ホープで30年間勤務し、シアトルがんケア・アライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教員を務めました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへのリーダーシップ参加、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会での多くの役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査員を務めてきました。また、FDAの腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマのAIMと協力して月刊誌「in Plain English」を執筆し、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発情報をタイムリーに提供しています。

この記事に関するご質問は、 Alicia@AIMatMelanoma.orgまでお寄せください。