Dieta e terapia com inibidores de checkpoint imunológico para melanoma
A dieta influencia o sucesso do tratamento do melanoma com inibidores de checkpoint imunológico.
Nos últimos 15 anos, a terapia com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) para melanoma resultou em melhorias drásticas na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global dos pacientes, com até 43% dos pacientes sobrevivendo 10 anos após o início do tratamento. <sup> 1 </sup> Concomitantemente, aproximadamente metade dos pacientes não responde aos inibidores de checkpoint imunológico.<sup> 2</sup> Cabe a nós tentar descobrir por que tantos não respondem — e mudar esse cenário.
Pesquisas recentes revelaram um fato talvez surpreendente: a dieta tem impacto no sucesso do tratamento do melanoma com inibidores de checkpoint imunológico. Embora já soubéssemos há muito tempo que uma dieta saudável é benéfica para a nossa saúde em geral, a ideia de que a dieta possa influenciar os resultados do tratamento pode ser surpreendente para muitos. Estudos recentes sugeriram o que é benéfico e o que é prejudicial para pacientes com melanoma em tratamento com imunoterapia.
Nota: quando se refere à imunoterapia para pacientes com melanoma, os inibidores de checkpoint imunológico, seja ipilimumab ( Yervoy ), nivolumab ( Opdivo ) e/ou pembrolizumab ( Keytruda ), são os medicamentos presentes nos esquemas terapêuticos. A terapia padrão geralmente consiste em uma combinação de nivolumab com ipilimumab, mas o pembrolizumab também pode ser administrado.
Promova uma microbiota intestinal saudável com uma dieta rica em fibras.
Um microbioma intestinal saudável — composto por bactérias, fungos e todos os seus subprodutos secretados — impacta positivamente a forma como indivíduos com melanoma respondem aos inibidores de checkpoint imunológico. Mas por quê? Aparentemente, alguns micróbios benéficos, que residem no intestino e no tumor , melhoram o funcionamento do sistema imunológico , o que reforça os resultados do tratamento.
O efeito oposto na saúde também ocorre se o intestino ou qualquer outra parte do corpo apresentar uma quantidade excessiva de bactérias patogênicas ou nocivas. Uma pessoa com excesso de bactérias patogênicas não só pode adoecer devido a uma infecção, como a presença dessas bactérias pode afetar o tratamento. Por exemplo, quanto maior a quantidade de micróbios patogênicos no corpo, maior o número de efeitos colaterais relatados pelos pacientes, o que sugere um papel dos micróbios patogênicos no desenvolvimento de complicações indesejáveis.⁴
Embora nem todas as bactérias do microbioma intestinal sejam benéficas, para pacientes com melanoma, certos tipos auxiliam na resposta aos inibidores de checkpoint imunológico. Especificamente, observou-se o enriquecimento das seguintes espécies de bactérias benéficas no intestino de pacientes com melanoma que responderam ao tratamento: Akkermansia muciniphila, Bacteroides caccae, Bacteroides stercoris, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Faecalibacterium prausnitzii e Ruminococcus.<sup> 4-7</sup> Algumas dessas espécies bacterianas intestinais já eram conhecidas por auxiliar na digestão e afetar positivamente a saúde intestinal, reduzindo a inflamação.
Como pacientes diagnosticados com melanoma podem promover uma microbiota intestinal saudável? Pesquisas sugerem estimular o crescimento de diversas bactérias benéficas no intestino e manter as bactérias boas já existentes. Por ora, uma dieta rica em fibras incentivará a proliferação dessas bactérias benéficas. Muitos ensaios clínicos estão explorando outras maneiras seguras de fazer isso, incluindo o transplante de bactérias fecais de sobreviventes de melanoma que responderam bem aos inibidores de checkpoint imunológico e a introdução de produtos bacterianos vivos no intestino.
Os importantes benefícios de uma dieta rica em fibras para pacientes com melanoma
Incorporar alimentos ricos em fibras à sua dieta, como feijões, frutas, grãos, nozes e vegetais, é uma recomendação comum. No entanto, novas pesquisas comprovam benefícios adicionais e extremamente importantes para pacientes com melanoma em tratamento de imunoterapia que consomem quantidades suficientes de alimentos ricos em fibras.
Entre pacientes com melanoma que tinham uma dieta rica em fibras, os resultados de um estudo mostraram que a mediana de sobrevida livre de progressão não foi atingida — o que significa que eles estavam vivos e sem progressão do câncer ao final do estudo. No mesmo estudo, pacientes com ingestão insuficiente de fibras alimentares apresentaram uma mediana de sobrevida livre de progressão de 13 meses. Curiosamente, cada aumento de 5 g na ingestão diária de fibras resultou em uma diminuição na progressão do câncer ou na mortalidade.⁹ Em outras palavras, o estudo demonstrou que a fibra alimentar aumentou a probabilidade de sobrevida em pacientes com melanoma.
Outro estudo, um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado e controlado, denominado DIET, incluiu 28 pacientes com melanoma metastático que receberam uma dieta rica em fibras (50 g/dia) como parte do regime de tratamento e 15 pacientes com melanoma metastático que receberam uma quantidade mais padrão (20 g) de fibras por dia.<sup> 10-13</sup> A mudança na dieta ocorreu concomitantemente ao tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. Os participantes do estudo receberam terapia padrão (ipilimumab/nivolumab ou pembrolizumabe) combinada com refeições preparadas ricas em fibras ou refeições padrão durante 11 semanas. Os resultados mostraram que o aumento da ingestão de fibras foi seguro e tolerável e que os pacientes que tiveram uma ingestão aumentada de fibras apresentaram uma resposta numericamente maior à imunoterapia.
Outros ensaios clínicos estão recrutando pacientes com melanoma para intervenções com dietas ricas em fibras, o que sugere que mais dados estão por vir.
Exemplo de Plano Alimentar de 5 Dias Rico em Fibras
Plano alimentar para uma pessoa com câncer que forneça aproximadamente 2,000 calorias por dia, inclua cerca de 50 gramas de fibra diariamente e tenha cerca de 30% das calorias provenientes de gordura. O cardápio prioriza alimentos integrais de origem vegetal ricos em fibras, proteínas magras e gorduras saudáveis, seguindo as diretrizes nutricionais para pacientes com câncer.
Ao iniciar uma dieta rica em fibras, faça a integração gradualmente, aumentando a ingestão até atingir 50g por dia. Caso contrário, podem ocorrer inchaço e gases dolorosos.
As sugestões a seguir podem ser incorporadas às suas preferências para aumentar a ingestão de fibras na sua dieta.
Dia 1
Fibra diária total: 50.5 g
| Café da manhã | Lanche | Almoço | Lanche | Jantar |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 4 (g) • Farinha de aveia (instantâneo 1 xícara) 3 (g)• Sementes de linhaça (1 colheres de sopa) 4 (g)• Maçã 0.5(g)• Leite de amêndoa ( 1 xícara) | 4 (g)• Pera 2 (g)• Metades de noz (1 oz ou 14 metades) | 10 (g)• Vegetais e sopa de lentilha 4 (g)• Pão integral (2 fatias) 1 (g)• Verde Misto Salada | 3 (g)• Morangos (1 copo) 2(g)• As sementes de abóbora (2 colheres de sopa) | • Salmão grelhado ou peixe 5 (g)• Quinoa (1 copo) 5 (g)• Cozido no vapor brócolis 3 (g)• Doce assado batata |
| Total da refeição: 11.5 g | Total da refeição: 6 (g) | Total da refeição: 15 (g) | Total da refeição: 5 (g) | Total da refeição: 13 (g) |
Dia 2
Fibra diária total: 16g
| Café da manhã | Lanche | Almoço | Lanche | Jantar |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 10 (g)• Grãos integrais ou cereal de farelo (1/2 xícara) 4 (g)• Sementes de chia (1 colheres de sopa) 3 (g)• Banana 0(g)• Iogurte com baixo teor de gordura (1 xícara) | 2 (g)• Tangerina ou nectarinas 3.5 (g)• Amêndoas (1 oz ou 23 nozes) | 9 (g)• Burrito: preto feijão 2 (g)• Salsa 1 (g)• Salada de acompanhamento 6 (g)• Grão de bico | 4 (g)• Maçã 2 (g)• Manteiga de amendoim (2 colheres de sopa) | 0 (g)• Frango assado peito 3.5 (g)• Arroz integral (1 copo) 4 (g)• Ervilhas cozidas no vapor (1/2 xícara) 2 (g)• Couve salteada (1 xícara) |
| Fibra total da refeição: 17 g | Fibra total da refeição: 5.5 (g) | Fibra total da refeição: 18 (g) | Fibra total da refeição: 6 (g) | Fibra total da refeição: 9.5 (g) |
Dia 3
Fibra diária total: 52g
| Café da manhã | Lanche | Almoço | Lanche | Jantar |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 5 (g)• Smoothie com bagas, sementes, leite de amêndoa, etc. 2 (g)• Torrada integral 3 (g)• Manteiga de amêndoa (2 colheres de sopa) | 8 (g)• Framboesas (1 copo) 1 (g)• Castanha de caju (1 onças) | 6 (g)• Trigo espaguete (1 copo) 2 (g)• Acompanhamento de espinafre salada 6 (g)• Lentilhas (1/2 xícara) | 2 (g)• Palitos de cenoura 7 (g)• Hummus (1/2 xícara) 1 (g)• Trigo árbitro | 0(g)• Bacalhau assado ou peixe 6 (g)• Cevada (1 xícara cozida) 2 (g)• Verde cozido no vapor feijão (1/2 xícara) 1 (g)• Espargos |
| Fibra total da refeição: 10 (g) | Fibra total da refeição: 9 (g) | Fibra total da refeição: 14 (g) | Fibra total da refeição: 10 (g) | Fibra total da refeição: 9 (g) |
Dia 4
Fibra diária total: 51.5g
| Café da manhã | Lanche | Almoço | Lanche | Jantar |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 5 (g)• Muffin de farelo 0 (g)• Iogurte com baixo teor de gordura (1 copo) 3 (g)• Sementes de linhaça (1 colheres de sopa) 4 (g)• Amoras (1 copo) | 3 (g)• Laranja 5 (g)• Pipoca (estourado no ar 3 copos) | 6 (g)• Grão-de-bico 9 (g)• Salada de legumes 2 (g)• Trigo pão (1 fatia) | 5 (g)• Kiwi (1 copo) 3 (g)• Nozes (1 oz ou 19 metades) | 0 (g)• Tofu salteado 2.5 (g)• Brócolis 2 (g)• Cenouras 3.5 (g)• Arroz integral (1 xícara cozida) |
| Fibra total da refeição: 12 (g) | Fibra total da refeição: 8 (g) | Fibra total da refeição: 17 (g) | Fibra total da refeição: 8 (g) | Fibra total da refeição: 5.5 (g) |
Dia 5
Fibra diária total: 50.5g
| Café da manhã | Lanche | Almoço | Lanche | Jantar |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 4 (g)• Farinha de aveia (instantâneo 1 xícara) 3 (g)• Banana 4 (g)• Sementes de chia (1 colheres de sopa) 0.5 (g)• Leite de amêndoa (1 copo) | 4 (g)• Manga • Pistache 3 (g)(1 oz ou 49 nozes) | 2 (g)• Trigo pão (1 fatia) 2 (g)• Hummus (2 colheres de sopa) 1 (g)• Salada de acompanhamento 13 (g)• Sopa de feijão-lima | 2 (g)• Damascos secos 1 (g)• Talos de aipo 2 (g)• Manteiga de amendoim (2 colheres de sopa) | 0 (g)• Peito de frango 5 (g)• Quinoa (1 xícara) 2 (g)• Milho 2 (g)• Couve-de-bruxelas |
| Fibra total da refeição: 11.5 (g) | Fibra total da refeição: 7 (g) | Fibra total da refeição: 18 (g) | Fibra total da refeição: 5 (g) | Fibra total da refeição: 9 (g) |
Benefícios de evitar antibióticos durante o tratamento com imunoterapia com inibidores de checkpoint.
Outra forma de manter as bactérias intestinais benéficas é evitar antibióticos imediatamente antes e durante todo o tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. Os antibióticos podem matar amplamente bactérias benéficas e patogênicas, levando a uma super-representação de espécies indesejáveis. A falta de bactérias benéficas e a presença de espécies indesejáveis podem suprimir o sistema imunológico e facilitar a resistência a medicamentos.<sup> 8</sup> Em ensaios clínicos com humanos, os antibióticos foram associados à diminuição da sobrevida global entre pacientes com melanoma e outros tipos de câncer.<sup> 14,15</sup>
Portanto, a formação médica para médicos que tratam pacientes com melanoma agora se concentra em limitar o uso desnecessário de antibióticos durante o tratamento. Se for imprescindível o uso de antibióticos para tratar uma infecção, há uma ênfase na confirmação da presença de bactérias por meio de cultura, na escolha da duração mais curta e eficaz do tratamento antibiótico, no uso de um antibiótico de espectro restrito direcionado à infecção específica e, em seguida, na restauração da microbiota intestinal após o uso.<sup> 8 </sup> Trata-se de uma abordagem diferente para o tratamento de infecções em comparação com o que era feito anteriormente.
Pacientes com câncer que receberam antibióticos relataram mais efeitos colaterais dos inibidores de checkpoint imunológico do que aqueles que não foram expostos a antibióticos. Além disso, os efeitos colaterais experimentados pelos pacientes expostos a antibióticos foram mais graves em comparação. <sup> 16 </sup> Em conjunto, esses dados sugerem uma revisão da forma como os antibióticos são usados durante e imediatamente antes do tratamento com inibidores de checkpoint imunológico.
Suplementos probióticos não são recomendados para pacientes com melanoma.
Os probióticos são microrganismos vivos, como os do gênero Lactobacillus (por exemplo, bactérias do ácido lático, Lactobacillus acidophilus, etc.), que vivem em simbiose com os seres humanos e são essenciais para a boa saúde. Esses organismos prosperam em condições ácidas e altas temperaturas, entre 90°C e 104°C. Eles protegem seus hospedeiros do crescimento excessivo de bactérias patogênicas, e o hospedeiro retribui fornecendo-lhes nutrientes para consumo.
Às vezes, os probióticos são encontrados naturalmente em alimentos fermentados. Talvez devido a um interesse crescente no microbioma e na saúde intestinal em geral, o uso de suplementos vendidos sem receita e rotulados como “probióticos” esteja aumentando. No entanto, esses suplementos não são testados para confirmar se contêm culturas bacterianas vivas e saudáveis. Há relatos de mortes associadas ao uso de suplementos probióticos.<sup> 17</sup>
É importante notar que a FDA não avalia a eficácia ou segurança dos suplementos alimentares, mas sim a contaminação ou a apresentação de informações enganosas. Ao permitir a venda de um suplemento em lojas nos EUA, a FDA não aprova seu uso contra uma doença. Os suplementos podem fazer alegações sobre como podem afetar o corpo sem precisar comprovar tais alegações, diferentemente dos medicamentos.<sup> 17</sup>
Os dados sobre o uso de suplementos probióticos por pacientes com melanoma são limitados. Um estudo que avaliou o microbioma intestinal analisou os resultados em pacientes com melanoma em estágio avançado tratados com terapia com inibidores de checkpoint imunológico. Dois grupos de pacientes foram incluídos: aqueles que tomaram suplementos probióticos e aqueles que não tomaram.
Embora os dados não tenham atingido um nível considerado significativo, aqueles que não usaram suplementos probióticos apresentaram uma sobrevida livre de progressão mediana de 23 meses, com 68% de probabilidade de resposta à terapia. Aqueles que usaram suplementos probióticos apresentaram uma sobrevida livre de progressão mediana pior, de 17 meses, com 59% de probabilidade de resposta.⁹ Quando um estudo científico não é considerado significativo, significa que o estudo precisa ser repetido para que se possam fazer interpretações significativas a partir dos resultados.
Como os resultados sugeriram a falta de benefícios dos probióticos, um estudo com animais foi realizado para criar um cenário semelhante e testar os dados em humanos. Camundongos com melanoma foram tratados com inibidores de checkpoint imunológico com e sem suplementos probióticos. Os probióticos administrados aos camundongos foram os produtos comerciais Bifidobacterium longum ou Lactobacillus rhamnosus.
Os animais que tomaram probióticos apresentaram tumores substancialmente maiores devido a uma resposta imune comprometida , em comparação com os ratos que não tomaram probióticos.⁹ Os dados deste estudo com animais corroboraram o estudo em humanos, que, embora não tenha apresentado significância estatística, demonstrou a mesma tendência. Isso também sugeriu a necessidade de investigações científicas rigorosas sobre produtos comerciais, mas, apesar dessa preocupação, atualmente, o FDA não realiza testes de segurança para suplementos vendidos sem receita médica. Em resumo: os pacientes devem ser alertados sobre os riscos de tomar suplementos rotulados como probióticos , pois estes podem comprometer o sucesso do tratamento.
O impacto dos adoçantes artificiais no risco de câncer é incerto.
Adoçantes artificiais ou adoçantes não nutritivos são substâncias aditivas utilizadas para substituir o açúcar em alimentos e bebidas, sem adicionar calorias desnecessárias à dieta. Pesquisadores da área do câncer continuam investigando o papel desses aditivos, principalmente aspartame, sacarina, estévia e sucralose, em diversos aspectos da saúde humana.
Uma preocupação preexistente em relação aos adoçantes era se eles causavam câncer diretamente. Em 1970, um estudo com animais que implantou sacarina cirurgicamente na bexiga de camundongos mostrou que alguns desses animais desenvolveram câncer.<sup> 18 </sup> Desde então, essa relação foi comprovada como falsa. De fato, diversos estudos recentes não encontraram evidências de associação entre adoçantes e risco de câncer ou mortalidade por câncer.<sup> 19-21</sup> Os adoçantes não causam câncer.
Ao avaliar os impactos que podem ser relevantes durante o tratamento do câncer, pesquisadores observaram que a sucralose atenuou as respostas das células T do sistema imunológico em camundongos. A redução na atividade e função das células T permitiu o crescimento tumoral e retardou a rejeição do tumor nos camundongos. A remoção da sucralose da água potável dos camundongos reverteu parcialmente o efeito.²² Os resultados sugerem que a sucralose suprime as respostas imunes, mas nenhum efeito foi observado no microbioma intestinal, o que parece estar em conflito com os resultados de outros estudos.²²
Os resultados anteriores contrastavam com outros estudos que relataram que aspartame, sacarina, estévia, sucralose e Splenda (maltodextrina de sucralose) alteram substancialmente o microbioma intestinal.<sup> 23-24</sup> Um estudo mostrou que, em camundongos, ocorreu crescimento de Proteobacteria e supercrescimento de <i>E. coli</i>, mas não está claro se isso afeta humanos durante o tratamento.<sup> 24</sup>
Embora os adoçantes artificiais estejam impactando a saúde intestinal, não está claro como isso afeta pacientes com melanoma. Em resumo, pode ser muito cedo para entender o impacto que os adoçantes têm, se é que têm algum, em pacientes com melanoma que estão recebendo tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. Portanto, por enquanto, o impacto dos adoçantes no melanoma ainda não está bem definido.
O impacto dos prebióticos e dos alimentos fermentados nos resultados do tratamento do melanoma ainda não está claro.
Com uma ênfase renovada na promoção de uma microbiota intestinal saudável, ensaios clínicos estão em andamento para descobrir como alcançar um microbioma terapeuticamente benéfico. Alguns estudos sugerem que os prebióticos auxiliam um sistema imunológico saudável. Outros estudos mostraram que uma dieta rica em alimentos fermentados altera positivamente a microbiota intestinal.
Os prebióticos são ingredientes alimentares não digeríveis fermentados por micróbios benéficos do intestino, auxiliando seu crescimento. Vários critérios classificam os prebióticos, principalmente frutanas, glicose e oligossacarídeos que existem naturalmente em aspargos, bananas, feijões, chicória, alho, mel, leite, ervilhas, centeio, tomates e trigo. 25 Em outras palavras, os prebióticos são os componentes moleculares dos alimentos.
Uma dieta fermentada consiste em produtos fermentados como queijo cottage, vegetais fermentados, kefir, kimchi, kombucha, bebidas de vegetais em conserva e iogurte. Um estudo mostrou que, após 10 semanas de consumo de alimentos fermentados, os participantes apresentaram mudanças significativas na diversidade da microbiota intestinal. Observou-se um aumento na diversidade microbiana que se correlacionou com a quantidade de alimentos fermentados consumidos, particularmente iogurte e bebidas de vegetais em conserva, validando um efeito indireto na microbiota intestinal.<sup> 26</sup>
Além disso, os participantes apresentaram redução nos marcadores de doenças inflamatórias crônicas, como estresse crônico, artrite reumatoide e diabetes tipo 2. Essas reduções foram semelhantes às observadas no grupo que consumiu uma dieta rica em fibras.<sup> 26</sup> Isso sugere que dietas com alimentos fermentados podem ter benefícios similares aos de dietas ricas em fibras.
No entanto, não está claro se uma dieta rica em alimentos fermentados ou prebióticos influencia os resultados do tratamento do melanoma. Muitos alimentos são ricos em fibras e prebióticos, e também podem ser fermentados. Os dados fornecem evidências adicionais de que o consumo influencia o funcionamento do sistema imunológico. Da mesma forma, mostram a consequência indireta da dieta na saúde e na imunidade.
Conclusão
Embora a ciência médica ainda não compreenda completamente a relação entre o que ingerimos e nosso sistema imunológico — especialmente quando este está sendo mobilizado para combater o câncer —, os resultados mostram que alguns alimentos são benéficos e outros devem ser evitados. Dietas ricas em fibras demonstram uma cooperação positiva com o sistema imunológico durante a terapia com inibidores de checkpoint imunológico para melanoma. De modo geral, o aumento da diversidade da microbiota intestinal por meio de alimentos fermentados parece benéfico para a saúde em geral e possivelmente para auxiliar o sistema imunológico no combate ao melanoma. Em contrapartida, pesquisas sugerem que antibióticos e probióticos devem ser evitados antes ou durante o tratamento. Por fim, pode ser benéfico evitar certos adoçantes, mas são necessárias mais investigações. A boa notícia é que a influência da nossa alimentação na saúde e no tratamento do câncer é tema de muitas pesquisas atuais.
Referências