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Was ist eine onkolytische Virustherapie und wie kann sie Melanome behandeln?
Die Haut, die unseren Körper bedeckt, ist unsere erste Verteidigungslinie gegen das Immunsystem und fungiert als natürliche Barriere. Normalerweise ist das Immunsystem in unserer Haut aktiv und bildet unsere zweite Verteidigungslinie. Es schützt uns vor Infektionen und Krankheiten, kann aber manchmal seine Funktion nicht erfüllen.
Hautkrebs kann entstehen, wenn Tumorzellen die Immunantwort unterdrücken oder wenn das Immunsystem durch Krankheit oder Medikamente geschwächt ist. Ist das Immunsystem inaktiv, kann es Krebszellen nicht abtöten, und das Tumorwachstum kann sich fortsetzen. Immuntherapeutika (von griechisch „immun“ und „Therapie“) aktivieren die Immunantwort wieder.
Das Immunsystem ist normalerweise in unserer Haut vorhanden und wachsam. Diese ständige Wachsamkeit erklärt, warum Hautkrebs häufig auf Immuntherapien anspricht. Die Reaktivierung des Immunsystems kann dazu führen, dass Immunzellen Krebs bekämpfen und Tumorzellen abtöten können.
Vor 2011 gab es nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten für Melanompatienten . Immuntherapien wie Atezolizumab (Tecentriq), Ipilimumab ( Yervoy ), Nivolumab ( Opdivo ) und Pembrolizumab ( Keytruda ) haben die Behandlung vieler Krebsarten, darunter auch des Melanoms, revolutioniert. Krebszellen entgehen dem Angriff unseres Immunsystems, indem sie bestimmte Moleküle auf ihrer Oberfläche präsentieren, die sie für das Immunsystem unsichtbar machen. Die Immuntherapie entfernt diese Moleküle und ermöglicht es unserem Immunsystem, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen.
Medikamente wie Nivolumab und Pembrolizumab gehören zu einer speziellen Gruppe von Immuntherapien, den sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die ihre spezifische Wirkungsweise beschreiben. Immun-Checkpoint-Inhibitoren wirken bei vielen Hautkrebspatienten gut, jedoch erfahren nicht alle eine deutliche Besserung. In diesem Artikel erklären wir eine andere Form der Immuntherapie, die onkolytische Virustherapie oder onkolytische Virotherapie. Obwohl sich die onkolytische Virotherapie von Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterscheidet, werden beide Medikamente allgemein als Immuntherapien kategorisiert.
Was ist eine onkolytische Virustherapie bzw. onkolytische Virotherapie?
Bei der onkolytischen Virotherapie handelt es sich um eine Behandlung, bei der ein im Labor modifiziertes menschliches Virus eingesetzt wird, um Krebszellen anzugreifen und zu infizieren, während die meisten normalen Zellen in Ruhe gelassen werden. Nach der Infektion vermehrt sich das Virus in der Krebszelle. Schließlich stirbt die Krebszelle und platzt auf. Dadurch werden Viren in der Umgebung freigesetzt, die benachbarte Tumorzellen infizieren.
Das Virus wird zudem mit Komponenten modifiziert, die eine Immunantwort auslösen . Wenn sich die infizierte Krebszelle öffnet und ihren Inhalt freisetzt, werden Immunzellen alarmiert und fördern die Aktivierung des Immunsystems. Dadurch wird der Körper im Wesentlichen reaktiviert und kann den Krebs mithilfe seines Immunsystems bekämpfen.
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Welche Viren werden für die onkolytische Virustherapie verwendet und sind diese natürlichen Ursprungs?
Herpes-simplex-Virus Typ 1 oder HSV-1 ist das Virus, das am erfolgreichsten eingesetzt wurde. HSV-1 ist ein weit verbreitetes Virus, das Fieberbläschen verursacht. Der für die Therapie verwendete HSV-1-Stamm wurde ursprünglich einem freiwilligen Versuchsteilnehmer mit Herpes-Fieberbläschen entnommen. Anschließend wurde er im Labor zu einer schwächeren Form des natürlichen Virus modifiziert, um eine Infektion nicht krebsartiger Zellen zu verhindern. Das modifizierte Virus wird zur Herstellung des Medikaments verwendet. Es wurde außerdem mit neuen Eigenschaften ausgestattet, um die Wirkung gegen Krebs zu steigern.
Neben dem Herpesvirus haben Forscher und Pharmaunternehmen viele weitere Virusarten getestet. Viren werden in laufenden klinischen Studien als onkolytische Virotherapie, Krebsimpfstoffe oder Impfstoffe gegen andere Krankheiten eingesetzt. Aufgrund des Bedarfs an Impfstoffentwicklung während der COVID-19-Pandemie besteht ein enormes Interesse an der Modifizierung von Viren für therapeutische Zwecke. Die von der FDA zugelassenen COVID-19-Impfstoffe von AstraZeneca und Johnson & Johnson basieren auf Viren.
Einige Viren, wie etwa das Coxsackie-Virus A21, haben eine natürliche Tendenz, bevorzugt Krebsarten wie Melanome zu infizieren, indem sie sich an Rezeptoren andocken, die die Krebszellen aufweisen.
Welche onkolytischen Viren eignen sich am besten zur Krebsbekämpfung? Teil VI. 26. Februar 2024
Gibt es von der FDA zugelassene onkolytische Virustherapien für Melanome?
Imlygic® (Talimogen Laherparepvec) oder T-VEC wurde 2015 für die lokale Behandlung von nicht resezierbaren (d. h. nicht operativ entfernbaren ) Haut- , Unterhaut- und Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit rezidivierendem Melanom zugelassen. Bei dieser Therapie wird ein abgeschwächtes Virus, das das Immunsystem stimuliert, direkt in die Krebsläsion injiziert.
T-VEC wird zur Behandlung lokaler Hauttumore eingesetzt und ist nicht zur Verkleinerung von Tumoren an anderen Körperstellen bestimmt. Die Verabreichungsmethode der onkolytischen Virustherapie wird als intraläsionale oder intratumorale Injektion bezeichnet. Das bedeutet, dass das Medikament durch eine Injektion mit einer Nadel direkt in den Tumor gelangt. Diese Technik unterscheidet sich von der Verabreichung anderer Medikamente.
Im Jahr 2026 erteilte die FDA die beschleunigte Zulassung für RP1, Vusolimogen Oderparepvec-wtpg, auch bekannt als Tudriqev, eine gentechnisch veränderte onkolytische Virustherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem, refraktärem Melanom. Diese Behandlung ist in Kombination mit anderen Therapien indiziert. mit Nivolumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem Hautmelanom bei denen es unter einer Therapie mit Antikörpern, die den programmierten Zelltod-Rezeptor 1 (PD-1) blockieren, zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam.
Sind onkolytische Viren für den Patienten und sein Umfeld gefährlich?
Die Verabreichung, Verabreichung und Übertragung onkolytischer Viren im Rahmen einer Therapie birgt gewisse Risiken. Die Beachtung der Sicherheitshinweise sollte jedoch ausreichen, um Sie und Ihre Familie zu schützen.
Die Ausbreitung einer Herpesinfektion im Körper ist bei behandelten Patienten möglich. Das Virus tritt bei behandelten Patienten im Blut, Urin, Speichel und an der Injektionsstelle auf. Das HSV-1-Virus kann sich auf Personen ausbreiten, mit denen Patienten engen Kontakt haben. Küssen mit einer offenen Wunde oder sexuelle Aktivität können das Virus verbreiten. Das Berühren der Augen nach der Manipulation der injizierten Wunde kann zu einer herpetischen Keratitis führen, einer schweren Virusinfektion der Hornhaut, die möglicherweise zu Sehverlust führen kann.
Was sind einige häufige Nebenwirkungen dieser Behandlungen?
In klinischen Studien berichteten Patienten, die mit T-VEC behandelt wurden, über leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen, die im Allgemeinen innerhalb von 72 Stunden abklangen. Müdigkeit ist die häufigste Nebenwirkung und tritt bei mehr als der Hälfte der behandelten Patienten auf. Schüttelfrost, Fieber, grippeähnliche Symptome, Schmerzen an der Injektionsstelle und Übelkeit können ebenfalls einige Stunden nach der Injektion auftreten.
Das Abtöten von Tumoren durch das Virus kann zu offenen Wunden führen, die sich mit Bakterien infizieren können, die Zellulitis und noch weiter verbreitete Infektionen verursachen. Bei der Behandlung besteht das Risiko von Autoimmunreaktionen, die jedoch nicht häufig auftreten.
Die Behandlung mit Tudriqev plus Nivolumab wurde gut vertragen, wobei meist leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Fieber, Infektionen, Schüttelfrost, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit, Durchfall und Reaktionen an der Injektionsstelle. Kopfschmerzen, Husten, grippeähnliche Symptome, Hautausschlag, Erbrechen, Juckreiz, Gelenkschmerzen, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Schwindel, Atemnot, Blutungen, Ödeme und Bauchschmerzen. Wichtige Sicherheitshinweise umfassen das Risiko einer versehentlichen Verbreitung von … Herpesinfektion bei engen Kontaktpersonen, die Möglichkeit einer Herpesinfektion beim Patienten oder deren Reaktivierung sowie Komplikationen im Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren.
Wie wirken onkolytische Virustherapien gegen Krebszellen?
Der gesamte Prozess löst eine Immunreaktion gegen die Krebszellen im injizierten Tumor aus. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig verstanden ist, nutzt die onkolytische Virustherapie die Programmierung des modifizierten Virus, um sich in den Tumorzellen wiederholt zu replizieren. Sie kapert die Ressourcen der Tumorzelle und verwandelt sie in eine Virusproduktionsstätte. Schließlich gehen der Zelle die Ressourcen aus.
Die durch das Virus verursachte Funktionsstörung kann zum Absterben und Platzen von Tumorzellen führen (Abbildung) . Die freigesetzten Substanzen werden vom Immunsystem als Alarmsignale erkannt. Weitere von den Tumorzellen freigesetzte Substanzen sind Proteine, die die Produktion von Immunzellen anregen. Die neu gebildeten Immunzellen eilen in das betroffene Gebiet und bekämpfen benachbarte Tumorzellen, wodurch diese abgetötet werden.
Abbildung. Das onkolytische Virus verursacht den Tod und die Ruptur der Tumorzelle. Das HSV-1-Virus wird für die Verwendung im Medikament T-VEC modifiziert. Es wird in die Melanomtumorläsion injiziert. Die Krebszelle beginnt, viele Viren zu produzieren und verbraucht dabei ihre Ressourcen. Schließlich stirbt sie und platzt auf, wobei Viren aus der Zelle in benachbarte Zellen austreten. Obwohl die Krebszelle tot ist, wird das Immunsystem durch die Viruspartikel alarmiert und wird aktiv. Die Immunaktivierung führt zur Abtötung weiterer Krebszellen.
Wie töten onkolytische Viren Krebszellen ab? Teil V. 26. Februar 2024
Tudriqev ist eine onkolytische Virustherapie, die auf einem modifizierten Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) basiert, das so entwickelt wurde, dass es Krebszellen gezielt angreift und zerstört. Im Tumor angekommen, vermehrt sich das Virus und zersetzt die Krebszellen. Tudriqev regt das körpereigene Immunsystem an, den Krebs zu erkennen und anzugreifen. In Kombination mit Nivolumab, einer Anti-PD-1-Immuntherapie, kann Tudriqev dazu beitragen, eine Antitumor-Immunantwort bei Patienten wiederherzustellen, deren Krebs zuvor gestoppt worden war. Ansprechen auf die Immuntherapie.
Wie erfolgreich ist die onkolytische Virustherapie?
Die abschließende Analyse der klinischen Studienergebnisse , die zur Zulassung von T-VEC bei Melanomen führten, zeigte eine anhaltende Ansprechrate von 19 % bei Patienten, die T-VEC erhielten. Ein anhaltendes Ansprechen war definiert als eine Tumorverkleinerung über mindestens sechs Monate. Bei Patienten, die eine Standardtherapie erhielten, lag die anhaltende Ansprechrate bei 1.4 %.
Noch beeindruckendere Ergebnisse wurden in einer europäischen klinischen Studie mit Patienten mit Melanom im Stadium III und IV berichtet. Die mit T-VEC behandelten Patienten wiesen eine Gesamtüberlebenszeit von 46.8 Monaten auf. In der Kontrollgruppe betrug die Gesamtüberlebenszeit 21.5 Monate.
Die Wirksamkeit von Tudriqev plus Nivolumab wurde in der IGNYTE-Studie (NCT03767348) untersucht, einer offenen, multiregionalen, einarmigen Studie mit 140 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV , deren Erkrankung unter einer vorherigen Anti-PD-1-basierten Therapie in mindestens acht aufeinanderfolgenden Wochen fortgeschritten war. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 24.2 % bei einer medianen Ansprechdauer von 14.1 Monaten.
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