Thérapie virale oncolytique

 

Qu’est-ce que la thérapie par virus oncolytique et comment peut-elle traiter le mélanome ?

La peau qui recouvre notre corps constitue notre première ligne de défense immunitaire, agissant comme une barrière naturelle. En temps normal, le système immunitaire est actif au sein même de notre peau et représente notre seconde ligne de défense. Le système immunitaire nous protège des infections et des maladies, mais il arrive qu'il soit défaillant.

Les cancers de la peau peuvent se développer lorsque les cellules tumorales inhibent la réponse immunitaire ou lorsque le système immunitaire est affaibli par une maladie ou un traitement médicamenteux. En l'absence de réponse immunitaire, les cellules cancéreuses ne sont pas détruites et la tumeur peut continuer à se développer. L' immunothérapie (contraction de « immune » et « thérapie ») permet de réactiver la réponse immunitaire.

Le système immunitaire est naturellement présent et vigilant au sein de notre peau. Cette vigilance constante explique en partie pourquoi les cancers de la peau répondent souvent aux immunothérapies. La stimulation de l'activité du système immunitaire peut permettre aux cellules immunitaires de combattre le cancer et de détruire les cellules tumorales.

Avant 2011, les options thérapeutiques efficaces pour les patients atteints de mélanome étaient rares . Les immunothérapies comme l'atézolizumab (Tecentriq), l'ipilimumab ( Yervoy ), le nivolumab ( Opdivo ) et le pembrolizumab ( Keytruda ) ont révolutionné le traitement de nombreux cancers, dont le mélanome. Les cellules cancéreuses échappent à l'attaque du système immunitaire en présentant à leur surface certaines molécules qui les rendent invisibles à ce dernier. L'immunothérapie élimine ces molécules et permet ainsi au système immunitaire d'identifier et d'attaquer les cellules cancéreuses.

Les médicaments comme le nivolumab et le pembrolizumab appartiennent à un groupe spécifique d’immunothérapies appelé inhibiteurs du point de contrôle immunitaire pour décrire leur action spécifique. Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire fonctionnent bien pour de nombreux patients atteints d’un cancer de la peau, mais tout le monde ne connaîtra pas une amélioration spectaculaire. Nous expliquerons ici un autre type d’immunothérapie appelé thérapie par virus oncolytique ou virothérapie oncolytique. Bien que la virothérapie oncolytique diffère des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, ces médicaments sont globalement classés dans la catégorie des immunothérapies.

Qu’est-ce que la thérapie virale oncolytique ou la virothérapie oncolytique ?

La virothérapie oncolytique est un traitement qui utilise un virus humain modifié en laboratoire pour cibler et infecter les cellules cancéreuses tout en laissant la plupart des cellules normales tranquilles. Après l'infection, le virus se multiplie dans la cellule cancéreuse. Finalement, la cellule cancéreuse meurt et éclate. Ce résultat libère des virus autour de la zone pour infecter les cellules tumorales voisines.

Le virus est également modifié avec des composants pour stimuler une réponse immunitaire. Lorsque la cellule cancéreuse infectée s'ouvre et libère son contenu, les cellules immunitaires sont alertées et activent le système immunitaire. Cela redonne de l'énergie à l'organisme pour attaquer le cancer en utilisant son système immunitaire.

 

Quels virus sont utilisés pour la thérapie virale oncolytique et sont-ils naturels ?

Le virus de l'herpès simplex de type 1 ou HSV-1 est le virus qui a été utilisé avec le plus de succès. Le HSV-1 est un virus courant qui provoque des boutons de fièvre. La souche HSV-1 utilisée pour le traitement a été initialement prélevée sur un volontaire humain atteint d'un bouton de fièvre dû à l'herpès. Elle a ensuite été modifiée en laboratoire pour devenir une forme plus faible du virus naturel afin d'empêcher l'infection des cellules non cancéreuses. Le virus modifié est celui utilisé pour fabriquer le médicament. Il est également conçu avec de nouvelles propriétés pour améliorer l'activité contre le cancer.

Outre le virus de l'herpès, les chercheurs et les entreprises pharmaceutiques ont testé de nombreux autres types de virus. Ces derniers sont utilisés en virothérapie oncolytique, dans la vaccination contre le cancer ou contre d'autres maladies, dans le cadre d'essais cliniques en cours. Face à l'urgence de développer des vaccins pendant la pandémie de COVID-19, la modification des virus à des fins thérapeutiques suscite un vif intérêt. Les vaccins contre la COVID-19 approuvés par la FDA et produits par AstraZeneca et Johnson & Johnson utilisent des virus.

Certains virus comme le virus Coxsackie A21 ont une tendance naturelle à infecter préférentiellement les cancers, comme le mélanome, en se fixant aux récepteurs qui représentent les cellules cancéreuses.

 

Existe-t-il des virothérapies oncolytiques approuvées par la FDA ?

Oui, il existe un médicament de virothérapie oncolytique utilisé pour le traitement du mélanome. Imlygic® (talimogène laherparepvec) ou T-VEC a été approuvé en 2015 pour le traitement local des lésions cutanées , sous-cutanées et ganglionnaires non résécables (c’est-à-dire ne pouvant être retirées chirurgicalement ) chez les patients atteints d’un mélanome récidivant après une intervention chirurgicale. Ce traitement consiste en l’injection directe, dans la lésion tumorale cancéreuse, d’un virus atténué conçu pour stimuler le système immunitaire.

Le T-VEC est utilisé pour traiter les tumeurs cutanées localisées et n'est pas destiné à réduire la taille des tumeurs cancéreuses situées ailleurs dans le corps. L'administration de cette virothérapie oncolytique se fait par injection intralésionnelle ou intratumorale. Le médicament atteint ainsi la tumeur par injection à l'aide d'une aiguille. Cette technique diffère de celle utilisée pour d'autres types de médicaments (Figure 1).

En 2022, la FDA a également approuvé Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec), une virothérapie non oncolytique pour traiter le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire qui ne répond pas au traitement par bacille de Calmette et Guerin. On l'appelle non oncolytique car le virus n'agit pas en détruisant directement la cellule tumorale après l'infection. Cette thérapie fonctionne différemment.

Figure 1. Comparaison des différentes méthodes d'administration des médicaments anticancéreux. Certains inhibiteurs ciblés, comme le tramétinib ( Mekinist® ), le vémurafénib ( Zelboraf® ) et le vismodigeb (Erivedge®), sont prescrits aux patients sous forme de comprimés à avaler (à gauche). On parle alors de traitement oral, car le médicament est ingéré par voie orale puis digéré par l'organisme. Les patients prennent ce type de médicament selon un calendrier précis, à domicile ou en dehors d'un établissement de santé. Le traitement intraveineux est administré par injection dans une veine (au centre). Les immunothérapies ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®) et pembrolizumab (Keytruda®) sont administrées par voie intraveineuse. ( La chimiothérapie conventionnelle est également administrée par voie intraveineuse pour de nombreux cancers, mais le mélanome n'y répond généralement pas.) Un médecin pose une voie intraveineuse, ou le patient peut être porteur d'un port-à-cath par lequel le médicament est administré. Ce type de thérapie est administré en cabinet médical, à l'hôpital ou dans un établissement de santé qui surveille le patient pendant la perfusion intraveineuse du médicament. L'injection intralésionnelle (à droite), également appelée injection intratumorale, consiste à injecter l'agent virologique oncolytique directement dans la lésion tumorale du mélanome à l'aide d'une aiguille. Le T-VEC ou talimogène laherparepvec (Imlygic®) est un exemple de ce type de thérapie.

 

Les virus oncolytiques sont-ils dangereux pour le patient et son entourage ?

L’administration, la réception et la transmission de virus oncolytiques liés au traitement comportent certains risques, mais le respect des consignes de sécurité devrait suffire à vous protéger, vous et votre famille.

La propagation d'une infection herpétique dans le corps est possible chez les patients traités. Le virus apparaîtra chez les patients traités dans le sang, l'urine, la salive et au point d'injection. Le virus HSV-1 peut se propager aux personnes avec lesquelles les patients ont des contacts étroits. Le fait d'embrasser une plaie ouverte ou d'avoir des relations sexuelles peut propager le virus. Le fait de toucher les yeux après avoir manipulé la plaie injectée peut entraîner une kératite herpétique, une infection virale grave de la cornée qui peut potentiellement entraîner une perte de la vue.

 

Quels sont les effets secondaires courants de ces traitements ?

La fatigue est l'effet secondaire le plus fréquent, survenant chez plus de la moitié des patients traités. Des frissons, de la fièvre, un syndrome grippal, des douleurs au point d'injection et des nausées peuvent également survenir plusieurs heures après l'injection. Dans les essais cliniques, les patients traités par T-VEC ont signalé des effets indésirables légers ou modérés qui disparaissaient généralement dans les 72 heures.

La destruction de la tumeur par le virus peut entraîner des plaies ouvertes qui peuvent être infectées par des bactéries provoquant une cellulite et des infections encore plus étendues. Des réactions de type auto-immunitaire sont un risque avec le traitement, bien que peu fréquent.

 

Comment les virothérapies oncolytiques tuent-elles les cellules cancéreuses ?

Le processus global provoque une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses de la tumeur injectée. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, la virothérapie utilise la programmation modifiée du virus pour se copier de manière répétée à l'intérieur des cellules tumorales. Elle détourne les ressources de la cellule tumorale, la transformant en une usine de fabrication de virus. La cellule finit par épuiser ses ressources.

Le dysfonctionnement induit par le virus peut entraîner la mort et la rupture des cellules tumorales (Figure 2) . Le contenu libéré est perçu par le système immunitaire comme un signal d'alarme. Parmi les autres substances libérées par les cellules tumorales figurent des protéines qui stimulent la production de cellules immunitaires. Ces nouvelles cellules immunitaires affluent vers la zone infectée et détruisent les cellules tumorales voisines.

Figure 2. Le virus oncolytique provoque la mort et la rupture de la cellule tumorale.
Le virus HSV-1 est modifié pour être utilisé dans le médicament T-VEC. Il est injecté dans la lésion tumorale du mélanome. La cellule cancéreuse commence à fabriquer de nombreux virus, épuise ses ressources. Finalement, elle meurt et éclate, répandant le virus hors de la cellule vers les cellules voisines. Bien que la cellule cancéreuse soit morte, le système immunitaire est alerté par les particules virales et devient actif. L'activation immunitaire entraîne la destruction supplémentaire d'autres cellules cancéreuses.

 

Quelle est l’efficacité de la thérapie par virus oncolytique ?

L'analyse finale des résultats des essais cliniques ayant conduit à l'approbation du T-VEC dans le mélanome a montré un taux de réponse durable de 19 % chez les patients traités par T-VEC. Une réponse durable était définie comme une réduction de la taille de la tumeur persistant pendant au moins six mois. Parmi les patients ayant reçu un traitement standard, le taux de réponse durable était de 1.4 %.

Des résultats encore plus impressionnants ont été rapportés lors d'un essai clinique européen mené auprès de patients atteints de mélanome de stade III et de stade IV. Les patients traités par T-VEC ont présenté une survie globale de 46.8 mois, contre 21.5 mois dans le groupe témoin.

 

Références

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