メラノーマに対する食事療法と免疫チェックポイント阻害剤療法
食事は免疫チェックポイント阻害剤によるメラノーマ治療の成功に影響を与える
過去15年間、メラノーマに対する免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法は、患者の無増悪生存期間と全生存期間を劇的に改善し、治療開始後10年生存する患者は最大43%に達しました。1同時に、患者の約半数は免疫チェックポイント阻害剤に反応しません。2なぜこれほど多くの患者が反応しないのかを解明し、その結果を変えることが私たちの責務です。
最近の研究で、おそらく意外な事実が明らかになった。それは、食事が免疫チェックポイント阻害剤を用いたメラノーマ治療の成功に影響を与えるということだ。健康的な食事が全身の健康に良いことは以前から知られていたが、食事が治療結果に影響を与える可能性があるという考えは、多くの人にとって驚きかもしれない。最近の研究では、免疫療法を受けているメラノーマ患者にとって、どのような食品を摂取することが有益で、どのような食品が有害であるかが示唆されている。
注：メラノーマ患者に対する免疫療法について言及する場合、治療レジメンで使用される薬剤は、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、および／またはペムブロリズマブ（キイトルーダ）といった免疫チェックポイント阻害薬です。標準治療は通常、ニボルマブとイピリムマブの併用療法ですが、ペムブロリズマブが投与される場合もあります。
高繊維食で健康な腸内細菌叢を促進
健康な腸内細菌叢（細菌、真菌、およびそれらが分泌するすべての副産物から構成される）は、メラノーマ患者の免疫チェックポイント阻害剤への反応に良い影響を与える。しかし、なぜだろうか？腸内や腫瘍に存在する一部の有益な微生物が免疫系の機能を改善し、治療効果を高めると考えられているようだ。3
腸内や体内の他の部位に病原菌や悪玉菌が過剰に存在する場合も、健康に逆の悪影響が生じる。病原菌が多すぎると感染症にかかりやすくなるだけでなく、治療にも影響を及ぼす可能性がある。例えば、体内の病原微生物が多いほど、患者に報告される副作用も多く、病原微生物が望ましくない合併症の発症に関与していることが示唆される。4
腸内細菌叢に含まれるすべての細菌が有益というわけではないが、メラノーマ患者の場合、特定の種類の細菌は免疫チェックポイント阻害剤への反応に役立つ。具体的には、メラノーマの治療に反応した患者の腸内では、Akkermansia muciniphila、Bacteroides caccae、Bacteroides stercoris、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Faecalibacterium prausnitzii、およびRuminococcusといった有益な細菌種が増殖していることがわかった。4-7これらの腸内細菌種の中には、炎症を軽減することで消化を助け、腸の健康に良い影響を与えることが以前から知られているものもある。
メラノーマと診断された患者は、どのようにして健康な腸内細菌叢を維持できるのでしょうか？研究によると、腸内で様々な有益な細菌の増殖を促し、既存の善玉菌を維持することが重要だと考えられています。今のところ、高繊維食を摂ることで、腸内に有益な細菌が定着しやすくなります。多くの臨床試験では、免疫チェックポイント阻害剤に良好な反応を示したメラノーマ生存者からの糞便細菌移植や、生きた細菌製剤を腸内に導入するなど、このための他の安全な方法が検討されています。8
メラノーマ患者にとっての高繊維食の重要な利点
豆類、果物、穀物、ナッツ類、野菜など、食物繊維が豊富な食品を食事に取り入れることは、一般的なアドバイスです。しかし、新たな研究によると、免疫療法を受けているメラノーマ患者が十分な量の高繊維食品を摂取することで、さらに非常に重要なメリットが得られることが示されています。
食物繊維を豊富に含む食事を摂っていたメラノーマ患者を対象とした研究では、無増悪生存期間の中央値が到達しなかったことが示されました。つまり、研究終了時点でがんの進行がなく生存していたということです。同じ研究において、食物繊維が不足していた患者の無増悪生存期間の中央値は13か月でした。興味深いことに、1日あたりの食物繊維摂取量が5g増加するごとに、がんの進行または死亡が減少しました。9つまり、この研究は、食物繊維がメラノーマ患者の生存確率を高めることを示しました。
別の研究である第2相二重盲検無作為化比較DIET試験では、治療レジメンの一部として高繊維食（50g/日）を摂取した転移性黒色腫患者28名と、より標準的な量の繊維（20g/日）を摂取した転移性黒色腫患者15名が対象となった。10-13 食事の変更は、免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療と並行して行われた。試験参加者は、標準治療（イピリムマブ/ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と、調理済みの高繊維食または標準食を11週間摂取した。結果は、繊維摂取量の増加は安全で忍容性があり、繊維摂取量が増加した患者は免疫療法に対する反応が数値的に高かったことを示した。
他の臨床試験では、高繊維食による介入のために黒色腫の患者を募集しており、今後さらに多くのデータが得られることが示唆されている。
5日間の高繊維食プランの例
がん患者のための献立案では、1日あたり約2,000カロリー、1日あたり約50グラムの食物繊維、そして約30%のカロリーを脂質から摂取します。この献立は、がん患者の栄養ガイドラインに従い、植物由来の食物繊維を豊富に含むホールフード、低脂肪タンパク質、そして健康的な脂肪を重視しています。
高繊維食を始める際は、徐々に慣れさせ、1日50gまで増やしてください。そうでないと、痛みを伴う膨満感やガスが発生する可能性があります。
以下は、食事中の繊維質の摂取量を増やすために、あなたの好みに取り入れるべきアイデアです。
1日
1日の総食物繊維量：50.5(g)
| 朝食 | スナック | ランチ | スナック | 夕食 |
|---|---|---|---|---|
| 繊維 = (g) 4（g） • オートミール （インスタント1カップ） 3（g）• 亜麻仁 （大さじ1杯） 4（g）• 林檎 0.5(g)• アーモンドミルク （1カップ） | 4（g）• 梨 2（g）• クルミ半分 （1オンスまたは14個の半分） | 10（g）• 野菜と レンズ豆のスープ 4（g）• 全粒粉パン（2枚） 1（g）• ミックスグリーン サラダ | 3（g）• 苺 （1カップ） 2(g)• かぼちゃの種 （大さじ2杯） | • グリルサーモン または魚 5（g）• キノア （1カップ） 5（g）• 蒸し ブロッコリー 3（g）• 焼き菓子 potato |
| 食事合計：11.5(g) | 食事合計: 6（g） | 食事合計: 15（g） | 食事合計: 5（g） | 食事合計: 13（g） |
2日
1日の総食物繊維量：16g
| 朝食 | スナック | ランチ | スナック | 夕食 |
|---|---|---|---|---|
| 繊維 = (g) 10（g）• 全粒穀物または ブランシリアル （1/2カップ） 4（g）• チアシード （大さじ1杯） 3（g）• バナナ 0(g)• 低脂肪ヨーグルト（1カップ） | 2（g）• タンジェリンまたは ネクタリン 3.5（g）• アーモンド（1オンスまたは 23個のナッツ） | 9（g）• ブリトー：黒 豆 2（g）• サルサ 1（g）• サイドサラダ 6（g）• ひよこ豆 | 4（g）• 林檎 2（g）• ピーナッツバター（2 大さじ | 0（g）• ローストチキン 乳房 3.5（g）• 玄米 （1カップ） 4（g）• 蒸しエンドウ豆 （1/2カップ） 2（g）• ソテーしたケール（1 カップ） |
| 食事中の総食物繊維量：17(g) | 食事総繊維量： 5.5（g） | 食事総繊維量： 18（g） | 食事総繊維量： 6（g） | 食事総繊維量： 9.5（g） |
3日
1日の総食物繊維量：52g
| 朝食 | スナック | ランチ | スナック | 夕食 |
|---|---|---|---|---|
| 繊維 = (g) 5（g）• スムージー ベリー、種子、 アーモンドミルク、 等々 2（g）• 全粒粉トースト 3（g）• アーモンドバター （大さじ2杯） | 8（g）• ラズベリー （1カップ） 1（g）• カシューナッツ (1 oz) | 6（g）• 全粒小麦 スパゲッティ （1カップ） 2（g）• ほうれん草のサイド サラダ 6（g）• レンズ豆 （1/2カップ） | 2（g）• にんじんスティック 7（g）• フムス （1/2カップ） 1（g）• 全粒小麦 ピタ | 0(g)• 焼きタラまたは 魚 6（g）• オオムギ （調理済み1カップ） 2（g）• 蒸しグリーン 豆（1/2カップ） 1（g）• アスパラガス |
| 食事総繊維量： 10（g） | 食事総繊維量： 9（g） | 食事総繊維量： 14（g） | 食事総繊維量： 10（g） | 食事総繊維量： 9（g） |
4日
1日の総食物繊維量：51.5g
| 朝食 | スナック | ランチ | スナック | 夕食 |
|---|---|---|---|---|
| 繊維 = (g) 5（g）• ブランマフィン 0（g）• 低脂肪ヨーグルト （1カップ） 3（g）• 亜麻仁 （大さじ1杯） 4（g）• ブルーベリー （1カップ） | 3（g）• オレンジ 5（g）• ポップコーン （エアポップ3 カップ） | 6（g）• ひよこ豆 9（g）• 野菜サラダ 2（g）• 全粒小麦 パン（1枚） | 5（g）• キウイ （1カップ） 3（g）• ピーカン （1オンスまたは19 半分） | 0（g）• 豆腐炒め 2.5（g）• ブロッコリ 2（g）• 人参 3.5（g）• 玄米 （調理済み1カップ） |
| 食事総繊維量： 12（g） | 食事総繊維量： 8（g） | 食事総繊維量： 17（g） | 食事総繊維量： 8（g） | 食事総繊維量： 5.5（g） |
5日
1日の総食物繊維量：50.5g
| 朝食 | スナック | ランチ | スナック | 夕食 |
|---|---|---|---|---|
| 繊維 = (g) 4（g）• オートミール （インスタント1カップ） 3（g）• バナナ 4（g）• チアシード （大さじ1杯） 0.5（g）• アーモンドミルク （1カップ） | 4（g）• マンゴー • ピスタチオ 3（g）（1オンスまたは49個のナッツ） | 2（g）• 全粒小麦 パン（1枚） 2（g）• フムス （大さじ2杯） 1（g）• サイドサラダ 13（g）• スープ・リマ豆 | 2（g）• ドライアプリコット 1（g）• セロリスティック 2（g）• ピーナッツバター （大さじ2杯） | 0（g）• 鶏の胸肉 5（g）• キヌア（1カップ） 2（g）• コーン 2（g）• 芽キャベツ |
| 食事総繊維量： 11.5（g） | 食事総繊維量： 7（g） | 食事総繊維量： 18（g） | 食事総繊維量： 5（g） | 食事総繊維量： 9（g） |
免疫チェックポイント阻害剤による治療中に抗生物質を避けることの利点
腸内善玉菌を維持するもう一つの方法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療の直前および治療期間中、抗生物質の使用を避けることです。抗生物質は善玉菌と病原菌の両方を広範囲に殺してしまうため、望ましくない菌種が過剰に増殖する可能性があります。善玉菌の不足と望ましくない菌種の存在は、免疫系を抑制し、薬剤耐性を促進する可能性があります。8ヒトを対象とした臨床試験では、抗生物質はメラノーマやその他の癌患者の全生存率の低下と関連していました。14,15
そのため、メラノーマ患者を治療する医師向けの医学教育では、治療中の不必要な抗生物質の使用を制限することに重点が置かれるようになった。感染症に対して抗生物質を使用せざるを得ない場合は、培養検査で細菌の存在を確認し、抗生物質治療の最短有効期間を選択し、特定の感染症に特化した狭域スペクトル抗生物質を使用し、使用後に腸内細菌叢を回復させることに重点が置かれる。8これは、これまで行われてきた感染症治療とは異なるアプローチである。
抗生物質を投与されたがん患者は、抗生物質に曝露されていない患者よりも免疫チェックポイント阻害剤による副作用を多く報告した。さらに、抗生物質に曝露された患者が経験した副作用は、抗生物質に曝露されていない患者と比較してより重篤であった。16これらのデータは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中および治療直前の抗生物質の使用方法を再考する必要があることを示唆している。
プロバイオティクスサプリメントはメラノーマ患者には推奨されない
プロバイオティクスとは、ラクトバチルス属（乳酸菌、ラクトバチルス・アシドフィルスなど）に属するような、ヒトの体内で共生関係にある生きた微生物であり、健康維持に不可欠です。これらの微生物は、酸性環境と華氏90度から104度の高温下で繁殖します。宿主の体内で病原菌が過剰に増殖するのを防ぎ、宿主はプロバイオティクスに栄養分を提供することでその恩恵を受けています。
プロバイオティクスは発酵食品に自然に含まれている場合がある。マイクロバイオームや腸内環境全般への関心の高まりからか、市販の「プロバイオティクス」と表示されたサプリメントの使用が増加している。しかし、これらのサプリメントに健康な生きた細菌培養物が含まれているかどうかは測定されていない。プロバイオティクスサプリメントの使用による死亡例も報告されている。17
FDAは栄養補助食品の有効性や安全性を評価するのではなく、汚染や虚偽表示の有無を評価する点に留意することが重要です。FDAは、米国でサプリメントを店頭に並べることを許可したからといって、そのサプリメントが病気の治療に有効であることを承認したわけではありません。サプリメントは、医薬品とは異なり、その効能を証明することなく、身体にどのような影響を与える可能性があるかについて主張することが認められています。17
メラノーマ患者が摂取するプロバイオティクスサプリメントに関するデータは良好とは言えません。腸内細菌叢を評価する研究では、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けた進行期メラノーマ患者の転帰を測定しました。対象となった患者は、プロバイオティクスサプリメントを摂取した患者と摂取しなかった患者の2つのグループに分けられました。
データは有意とみなされるレベルには達しなかったものの、プロバイオティクスサプリメントを使用しなかった患者の無増悪生存期間の中央値は23か月で、治療への反応率は68%であった。プロバイオティクスサプリメントを使用した患者の無増悪生存期間の中央値は17か月と悪く、反応率は59%であった。9科学的研究が有意とみなされない場合、結果から意味のある解釈を行うためには研究を繰り返す必要があることを意味する。
結果からプロバイオティクスの効果は認められないことが示唆されたため、同様の状況を作り出し、ヒトのデータを検証するために動物実験が実施された。メラノーマを発症したマウスに、免疫チェックポイント阻害剤を投与し、プロバイオティクスを併用した場合と併用しない場合で比較した。マウスに投与されたプロバイオティクスは、市販のビフィドバクテリウム・ロンガムまたはラクトバチルス・ラムノサスであった。
プロバイオティクスを摂取した動物は、プロバイオティクスを摂取していないマウスに比べて免疫応答が低下したため、腫瘍が著しく大きくなった。9この動物実験のデータは、統計的に有意ではなかったものの、同じ傾向を示したヒトを対象とした研究を裏付けるものであった。また、市販製品に対する慎重な科学的調査の必要性も示唆したが、この懸念にもかかわらず、現在FDAはOTCサプリメントの安全性試験を実施していない。結論：プロバイオティクスと表示されたサプリメントを摂取すると治療がうまくいかなくなる可能性があるため、患者は摂取しないように注意する必要がある。
人工甘味料ががんリスクに及ぼす影響は不明
人工甘味料、あるいは非栄養甘味料は、食事に不必要なカロリーを加えることなく、食品や飲料における砂糖の代替として使用される添加物です。がん研究者は、主にアスパルテーム、サッカリン、ステビア、スクラロースといったこれらの添加物が、人間の健康の様々な側面に及ぼす影響について、調査を続けています。
甘味料に関する以前からの懸念は、甘味料が直接がんを引き起こすかどうかという点でした。1970年に行われた動物実験では、マウスの膀胱にサッカリンを外科的に移植したところ、一部のマウスにがんが発生したことが示されました。18それ以来、この関連性は誤りであることが証明されています。実際、最近のいくつかの研究では、甘味料とがんのリスクまたはがんによる死亡率との関連性を示す証拠は見つかりませんでした。19-21甘味料はがんを引き起こしません。
がん治療中に関連する可能性のある影響を評価する際、研究者らはスクラロースがマウスの免疫T細胞の反応を抑制することを観察した。T細胞の活性と機能の低下は腫瘍の増殖を促し、マウスにおける腫瘍拒絶反応を遅らせた。マウスの飲料水からスクラロースを除去すると、その効果は部分的に逆転した。22これらの結果は、スクラロースが免疫応答を抑制することを示唆しているが、腸内細菌叢への影響は観察されず、これは他の研究結果と矛盾しているように思われる。22
これまでの結果は、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、スクラロース、スプレンダ（スクラロースマルトデキストリン）が腸内細菌叢を大きく変化させることを報告した他の研究とは対照的であった。23-24ある研究では、マウスにおいてプロテオバクテリアの増殖と大腸菌の過剰増殖が起こったことが示されたが、これが治療中のヒトに影響を与えるかどうかは不明である。24
人工甘味料は腸の健康に影響を与えていますが、メラノーマ患者にどのような影響を与えるかは明確に定義されていません。つまり、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けているメラノーマ患者に甘味料がどのような影響を与えるのか（もし影響があるとすれば）を理解するには、まだ時期尚早かもしれません。したがって、現時点では、甘味料がメラノーマに与える影響は明確ではありません。
プレバイオティクスと発酵食品がメラノーマの治療結果に与える影響は不明である
腸内細菌叢の健康促進に新たな重点が置かれる中、治療効果のあるマイクロバイオームを構築する方法を探る臨床試験が進行中です。プレバイオティクスが健康な免疫システムをサポートすることを示唆する研究もあれば、発酵食品を多く摂取することで腸内細菌叢に良い変化をもたらすことを示す研究もあります。
プレバイオティクスは、腸内の有益な微生物によって発酵され、その増殖を助ける消化されない食品成分です。プレバイオティクスはいくつかの基準で分類され、主にアスパラガス、バナナ、豆、チコリ、ニンニク、蜂蜜、牛乳、エンドウ豆、ライ麦、トマト、小麦に自然に存在するフルクタン、グルコース、オリゴ糖などが含まれます。25つまり、プレバイオティクスは食品中の分子成分です。
発酵食とは、カッテージチーズ、発酵野菜、ケフィア、キムチ、コンブチャ、野菜の漬け汁飲料、ヨーグルトなどの発酵食品からなる食事のことである。ある研究では、発酵食品を10週間摂取した後、参加者の腸内細菌叢の多様性に顕著な変化が見られた。特にヨーグルトと野菜の漬け汁飲料において、摂取した発酵食品の量と相関する微生物多様性の増加が見られ、腸内細菌叢への間接的な影響が確認された。26
さらに、参加者は慢性ストレス、関節リウマチ、2型糖尿病などの慢性炎症性疾患のマーカーの減少を経験しました。これらの減少は、食物繊維を多く含む食事を摂ったグループで観察された結果と類似していました。26このことから、発酵食品の食事は高繊維食と同様の利点がある可能性が示唆されます。
しかしながら、発酵食品やプレバイオティクスを豊富に含む食事がメラノーマの治療成績に影響を与えるかどうかは不明です。食物繊維を豊富に含む食品とプレバイオティクスの含有量が重複する食品は多く、発酵食品である可能性もあります。このデータは、摂取が免疫機能に影響を与えるというさらなる証拠を示しています。同様に、食事が健康と免疫に間接的な影響を与えることも示しています。
結論
医学は、摂取するものと免疫系との関係、特に免疫系が癌と闘っている時の関係を完全に理解しているわけではありませんが、研究結果から、摂取すべき食品と避けるべき食品があることが示されています。高繊維食は、メラノーマに対する免疫チェックポイント阻害剤による治療中に、免疫系と良好な協力関係を築くことが示されています。全体として、発酵食品によるマイクロバイオームの多様性の向上は、一般的な健康に有益であり、メラノーマと闘う免疫系を助ける可能性もあるようです。対照的に、抗生物質とプロバイオティクスは、治療前または治療中に避けるべきであるという研究結果もあります。最後に、特定の甘味料を避けることが有益である可能性もありますが、さらなる研究が必要です。朗報は、食事が健康と癌治療に与える影響は、現在多くの研究の対象となっていることです。
参考情報