Terapia virale oncolitica

 

Che cos'è la terapia con virus oncolico e come può curare il melanoma?

La pelle che ricopre il nostro corpo è la nostra prima linea di difesa immunitaria, agendo come una barriera naturale. Quando tutto funziona normalmente, il sistema immunitario è attivo all'interno della pelle e costituisce la nostra seconda linea di difesa. Il sistema immunitario ci protegge da infezioni e malattie, ma a volte viene impedito di svolgere la sua funzione.

I tumori della pelle possono svilupparsi quando le cellule tumorali disattivano la risposta del sistema immunitario o quando il sistema immunitario di una persona è indebolito da una malattia o da farmaci. Se il sistema immunitario è disattivato, non uccide le cellule cancerose e lo sviluppo del tumore può continuare. I farmaci immunoterapici (dall'unione di "immunità" e "terapia") riattivano la risposta del sistema immunitario.

Il sistema immunitario è normalmente presente e vigile all'interno della nostra pelle. Questa costante vigilanza contribuisce a spiegare perché i tumori della pelle spesso rispondono ai farmaci immunoterapici. Riattivare l'attività del sistema immunitario può ripristinare la capacità delle cellule immunitarie di combattere il cancro e distruggere le cellule tumorali.

Prima del 2011, le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da melanoma erano limitate . Le immunoterapie come atezolizumab (Tecentriq), ipilimumab ( Yervoy ), nivolumab ( Opdivo ) e pembrolizumab ( Keytruda ) hanno rivoluzionato il trattamento di molti tumori, incluso il melanoma. Le cellule tumorali eludono l'attacco del nostro sistema immunitario esponendo sulla loro superficie determinate molecole che le rendono invisibili al sistema immunitario stesso. L'immunoterapia rimuove queste molecole, consentendo al sistema immunitario di identificare e attaccare le cellule tumorali.

Farmaci come nivolumab e pembrolizumab appartengono a uno specifico gruppo di immunoterapie chiamate inibitori del checkpoint immunitario per descrivere la loro azione specifica. Gli inibitori del checkpoint immunitario funzionano bene per molti pazienti con cancro della pelle, ma non tutti sperimenteranno un netto miglioramento. Qui spiegheremo un diverso tipo di immunoterapia chiamata terapia del virus oncolico o viroterapia oncolica. Sebbene la viroterapia oncolica differisca dagli inibitori del checkpoint immunitario, questi farmaci sono ampiamente classificati come immunoterapie.

Che cosa è la terapia virale oncolitica o viroterapia oncolitica?

La viroterapia oncolica è un trattamento che utilizza un virus umano modificato in laboratorio per colpire e infettare le cellule tumorali, lasciando in pace la maggior parte delle cellule normali. Dopo l'infezione, il virus si moltiplica all'interno della cellula tumorale. Alla fine, la cellula tumorale morirà e scoppierà. Questo risultato rilascia virus nell'area per infettare le cellule tumorali vicine.

Il virus viene anche modificato con componenti che stimolano una risposta immunitaria. Quando la cellula tumorale infetta si apre e rilascia il suo contenuto, le cellule immunitarie vengono allertate e promuovono l'attivazione del sistema immunitario. In sostanza, questo rienergizza l'organismo affinché attacchi il cancro utilizzando il suo sistema immunitario.

 

Quali virus vengono utilizzati per la terapia oncologica e sono naturali?

L'Herpes Simplex Virus Type 1 o HSV-1 è il virus che è stato utilizzato con il maggior successo. L'HSV-1 è un virus comune che causa l'herpes labiale. Il ceppo HSV-1 utilizzato per la terapia è stato inizialmente prelevato da un volontario umano con herpes labiale. Quindi, è stato modificato in laboratorio per essere una forma più debole del virus naturale per prevenire l'infezione di cellule non cancerose. Il virus modificato è quello utilizzato per produrre il farmaco. È anche progettato con nuove proprietà per migliorare l'attività contro il cancro.

Oltre al virus dell'herpes, ricercatori e aziende farmaceutiche hanno testato molti altri tipi di virus. I virus vengono sfruttati come viroterapia oncolitica, vaccini contro il cancro o vaccini per altre malattie in studi clinici in corso. Data la necessità di sviluppare vaccini durante la pandemia di COVID-19, c'è un enorme interesse nel modificare i virus a scopo terapeutico. I vaccini contro il COVID-19 approvati dalla FDA e prodotti da AstraZeneca e Johnson & Johnson utilizzano virus.

Alcuni virus, come il virus Coxsackie A21, hanno una tendenza naturale a infettare preferibilmente i tumori, come il melanoma, legandosi ai recettori che espongono le cellule tumorali.

 

Esistono viroterapie oncolitiche approvate dalla FDA?

Sì, esiste un farmaco viroterapico oncolitico utilizzato per il trattamento del melanoma. Imlygic® (talimogene laherparepvec) o T-VEC è stato approvato nel 2015 per il trattamento locale di lesioni cutanee , sottocutanee e linfonodali non resecabili (ovvero non asportabili chirurgicamente ) in pazienti con melanoma recidivante dopo l'intervento. Questa terapia consiste in un virus attenuato, modificato geneticamente per stimolare il sistema immunitario, iniettato direttamente nella lesione tumorale.

Il T-VEC viene utilizzato per il trattamento di tumori cutanei localizzati e non è destinato a ridurre le dimensioni di tumori cancerosi situati in altre parti del corpo. Il metodo di somministrazione della viroterapia oncolitica è chiamato iniezione intralesionale o intratumorale. Ciò significa che il farmaco raggiunge il tumore tramite un'iniezione con ago. La tecnica è diversa dal modo in cui vengono somministrati altri tipi di farmaci (Figura 1).

Nel 2022, la FDA ha anche approvato Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec), una viroterapia non oncolica per trattare il cancro alla vescica non muscolo-invasivo che non risponde al trattamento con la terapia con bacillo di Calmette-Guérin. È chiamata non oncolica perché il virus non agisce distruggendo direttamente la cellula tumorale dopo l'infezione. Questa terapia funziona in modo diverso.

Figura 1. Confronto tra diversi metodi di somministrazione di farmaci antitumorali. Alcuni inibitori mirati, come trametinib ( Mekinist® ), vemurafenib ( Zelboraf® ) e vismodigeb (Erivedge®), vengono prescritti ai pazienti sotto forma di compresse da deglutire (a sinistra). Questa è chiamata terapia farmacologica orale perché il farmaco passa attraverso la bocca e viene poi digerito dall'organismo. I pazienti assumono questo tipo di farmaco a orari prestabiliti a casa o al di fuori di una struttura medica. La terapia endovenosa viene somministrata al paziente tramite iniezione in vena (al centro). Le immunoterapie ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®) e pembrolizumab (Keytruda®) vengono somministrate per via endovenosa. ( Anche la chemioterapia tradizionale viene somministrata per via endovenosa per molti tumori, ma il melanoma generalmente non risponde alla chemioterapia). Un medico inserisce una linea endovenosa, oppure il paziente può avere un catetere venoso centrale attraverso il quale viene somministrato il farmaco. Questo tipo di terapia viene somministrato in uno studio medico, in un ospedale o in una struttura sanitaria che monitora il paziente durante l'infusione endovenosa del farmaco. La terapia iniettiva intralesionale (a destra), detta anche iniezione intratumorale, viene somministrata tramite un ago per iniettare la viroterapia oncolitica direttamente nella lesione tumorale del melanoma. Il T-VEC o talimogene laherparepvec (Imlygic®) è un esempio di questa terapia.

 

I virus oncolitici sono pericolosi per il paziente e per chi gli sta intorno?

La somministrazione, la ricezione e la trasmissione di virus oncotici correlati alla terapia comportano alcuni rischi, ma attenersi alle istruzioni di sicurezza dovrebbe essere sufficiente per proteggere se stessi e la propria famiglia.

La diffusione di un'infezione da herpes nel corpo è possibile tra i pazienti trattati. Il virus apparirà tra i pazienti trattati nel sangue, nelle urine, nella saliva e nel sito di iniezione. Il virus HSV-1 può diffondersi a coloro con cui i pazienti hanno stretti contatti. Baciare una ferita aperta o avere un'attività sessuale potrebbe diffondere il virus. Toccare gli occhi dopo aver manipolato la ferita iniettata potrebbe portare a cheratite erpetica, una grave infezione virale della cornea che può potenzialmente causare perdita della vista.

 

Quali sono alcuni effetti collaterali comuni di questi trattamenti?

L'affaticamento è l'effetto collaterale più comune, che si verifica in più della metà dei pazienti trattati. Brividi, febbre, malattia simil-influenzale, dolore al sito di iniezione e nausea possono verificarsi anche diverse ore dopo l'iniezione. Negli studi clinici, i pazienti trattati con T-VEC hanno riportato reazioni avverse lievi o moderate che generalmente si sono risolte entro 72 ore.

L'uccisione del tumore da parte del virus può causare ferite aperte che potrebbero infettarsi con batteri che causano cellulite e infezioni ancora più diffuse. Le risposte autoimmuni sono un rischio con il trattamento, anche se non frequenti.

 

In che modo le viroterapie oncolitiche uccidono le cellule tumorali?

Il processo complessivo provoca una risposta immunitaria contro le cellule cancerose nel tumore iniettato. Sebbene il meccanismo non sia del tutto compreso, la viroterapia utilizza la programmazione del virus modificato per copiare se stesso ripetutamente all'interno delle cellule tumorali. Dirotta le risorse della cellula tumorale, trasformandola in una fabbrica di produzione di virus. Alla fine, la cellula esaurisce le risorse.

La disfunzione causata dal virus può portare alla morte e alla rottura delle cellule tumorali (Figura 2) . Il contenuto fuoriuscito viene riconosciuto dal sistema immunitario come un segnale di allarme. Altre sostanze rilasciate dalle cellule tumorali sono proteine ​​che stimolano la produzione di cellule immunitarie. Le nuove cellule immunitarie accorrono nella zona e interagiscono con le cellule tumorali vicine, uccidendole.

Figura 2. Il virus oncolitico provoca la morte e la rottura della cellula tumorale.
Il virus HSV-1 viene modificato per essere utilizzato nel farmaco T-VEC. Viene iniettato nella lesione tumorale del melanoma. La cellula cancerosa inizia a produrre molti virus, esaurendo le sue risorse. Alla fine, morirà e scoppierà, riversando il virus fuori dalla cellula verso le cellule vicine. Sebbene la cellula cancerosa sia morta, il sistema immunitario viene allertato dalle particelle del virus e diventa attivo. L'attivazione immunitaria porta all'ulteriore uccisione di altre cellule cancerose.

 

Quanto è efficace la terapia contro il virus oncolico?

L'analisi finale dei risultati degli studi clinici che hanno portato all'approvazione di T-VEC per il melanoma ha mostrato un tasso di risposta duratura del 19% nei pazienti trattati con T-VEC. Una risposta duratura è stata definita come una riduzione del tumore che si è protratta per almeno 6 mesi. Tra i pazienti sottoposti a trattamento standard, il tasso di risposta duratura è stato dell'1.4%.

Risultati ancora più incoraggianti sono stati riportati in uno studio clinico europeo condotto su pazienti affetti da melanoma in stadio III e in stadio IV. I pazienti trattati con T-VEC hanno mostrato una sopravvivenza complessiva di 46.8 mesi, mentre nel gruppo di controllo la sopravvivenza complessiva è stata di 21.5 mesi.

 

Referenze

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