Terapia virale oncolitica

 

Che cos'è la terapia con virus oncolico e come può curare il melanoma?

. pelle che riveste il nostro corpo è la nostra prima linea di difesa immunitaria, che agisce come una barriera naturale. Quando tutto funziona normalmente, il sistema immunitario è attivo nella nostra pelle ed è la nostra seconda linea di difesa. Il sistema immunitario ci protegge da infezioni e malattie, ma a volte non riesce a svolgere il suo compito.

I tumori della pelle possono svilupparsi quando tumore cellule spengono la risposta del sistema immunitario o quando qualcuno ha un sistema immunitario indebolito da una malattia o da farmaci. Se il sistema immunitario è spento, non uccide le cellule cancerose e lo sviluppo del tumore può continuare. immunoterapia (che significa "immunitario" + "terapia") i farmaci riattivano la risposta del sistema immunitario.

Il sistema immunitario è solitamente presente e vigile nella nostra pelle. La vigilanza costante aiuta a spiegare perché i tumori della pelle sono spesso sensibili ai farmaci immunoterapici. Rivitalizzare l'attività del sistema immunitario può dare origine a un sistema immunitario cellala capacità di combattere cancro e uccidere le cellule tumorali.

Prima del 2011, c'erano poche opzioni per curare i pazienti con melanoma efficacemente. Immunoterapie come atezolizumab (Tecentriq), ipilimumab (Yevoy), nivolumab (Meraviglioso), e pembrolizumab (Chiavetruda) hanno rivoluzionato il trattamento di molti tumori, tra cui il melanoma. Le cellule tumorali eludono l'attacco del nostro sistema immunitario mostrando sulla loro superficie alcune molecole che le rendono invisibili al sistema immunitario. L'immunoterapia rimuove queste molecole e consente al nostro sistema immunitario di identificare e attaccare le cellule tumorali.

Farmaci come nivolumab e pembrolizumab appartengono a uno specifico gruppo di immunoterapie chiamate inibitori del checkpoint immunitario per descrivere la loro azione specifica. Gli inibitori del checkpoint immunitario funzionano bene per molti pazienti con cancro della pelle, ma non tutti sperimenteranno un netto miglioramento. Qui spiegheremo un diverso tipo di immunoterapia chiamata terapia del virus oncolico o viroterapia oncolica. Sebbene la viroterapia oncolica differisca dagli inibitori del checkpoint immunitario, questi farmaci sono ampiamente classificati come immunoterapie.

Che cosa è la terapia virale oncolitica o viroterapia oncolitica?

La viroterapia oncolica è un trattamento che utilizza un virus umano modificato in laboratorio per colpire e infettare le cellule tumorali, lasciando in pace la maggior parte delle cellule normali. Dopo l'infezione, il virus si moltiplica all'interno della cellula tumorale. Alla fine, la cellula tumorale morirà e scoppierà. Questo risultato rilascia virus nell'area per infettare le cellule tumorali vicine.

Il virus viene anche modificato con componenti per stimolare un risposta immunitaria. Quando la cellula cancerosa infetta si apre e rilascia il suo contenuto, le cellule immunitarie vengono allertate e promuovono l'attivazione del sistema immunitario. In sostanza, questo rienergizza il corpo per attaccare il cancro usando il suo sistema immunitario.

 

Quali virus vengono utilizzati per la terapia oncologica e sono naturali?

L'Herpes Simplex Virus Type 1 o HSV-1 è il virus che è stato utilizzato con il maggior successo. L'HSV-1 è un virus comune che causa l'herpes labiale. Il ceppo HSV-1 utilizzato per la terapia è stato inizialmente prelevato da un volontario umano con herpes labiale. Quindi, è stato modificato in laboratorio per essere una forma più debole del virus naturale per prevenire l'infezione di cellule non cancerose. Il virus modificato è quello utilizzato per produrre il farmaco. È anche progettato con nuove proprietà per migliorare l'attività contro il cancro.

Oltre al virus dell'herpes, ricercatori e aziende farmaceutiche hanno testato molti altri tipi di virus. I virus vengono sfruttati come viroterapia oncolitica, vaccini contro il cancro, o vaccini per altre malattie in corso di sperimentazione clinica. A causa della necessità di vaccino sviluppo durante la pandemia di COVID-19, c'è un enorme interesse nel modificare i virus per la terapia. I vaccini COVID-19 approvati dalla FDA e prodotti da AstraZeneca e Johnson & Johnson utilizzano virus.

Alcuni virus, come il virus Coxsackie A21, hanno una tendenza naturale a infettare preferibilmente i tumori, come il melanoma, legandosi ai recettori che espongono le cellule tumorali.

 

Esistono viroterapie oncolitiche approvate dalla FDA?

Sì, esiste un farmaco viroterapeutico oncolico utilizzato per il trattamento del melanoma. Imligico® (talimogene laherparepvec) o T-VEC è stato approvato nel 2015 per il trattamento locale di tumori non resecabili (il che significa che non possono essere rimossi con chirurgia) cutaneo, sottocutanee e lesioni nodali nei pazienti con melanoma che si ripresenta dopo l'intervento chirurgico. Questa terapia è un virus indebolito progettato per stimolare il sistema immunitario iniettato direttamente nel tumore canceroso lesione.

T-VEC viene utilizzato su tumori cutanei locali e non è destinato a ridurre i tumori cancerosi che si trovano in altre parti del corpo. Il metodo di somministrazione della viroterapia oncolica è chiamato iniezione intralesionale o intratumorale. Ciò significa che il farmaco raggiunge il tumore tramite un'iniezione con ago. La tecnica è diversa dal modo in cui vengono somministrati altri tipi di farmaci (Figura 1).

Nel 2022, la FDA ha anche approvato Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec), una viroterapia non oncolica per trattare il cancro alla vescica non muscolo-invasivo che non risponde al trattamento con la terapia con bacillo di Calmette-Guérin. È chiamata non oncolica perché il virus non agisce distruggendo direttamente la cellula tumorale dopo l'infezione. Questa terapia funziona in modo diverso.

Figura 1. Confronto tra diversi metodi di somministrazione dei farmaci antitumorali. Alcuni inibitori mirati come il trametinib (mekinista®), vemurafenib (Zelboraf®), e vismodigeb (Erivedge®), vengono prescritti ai pazienti sotto forma di pillola da deglutire (sinistra). Questa è chiamata terapia farmacologica orale perché passa attraverso la bocca e viene poi digerita dall'organismo. I pazienti assumono questo tipo di farmaco secondo un programma a casa o all'esterno di una struttura medica. La terapia endovenosa viene somministrata al corpo del paziente tramite iniezione in una vena (al centro). Le immunoterapie ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®) e pembrolizumab (Keytruda®) vengono somministrate per via endovenosa. (Tradizionale chemioterapia viene somministrata anche per via endovenosa per molti tumori, ma il melanoma in genere non risponde alla chemioterapia.) Un medico introduce una linea endovenosa, oppure il paziente può avere una porta attraverso cui viene dispensato il farmaco. Questo tipo di terapia avviene in uno studio medico, in un ospedale o in una struttura medica che monitora il paziente durante l'infusione endovenosa del farmaco. La terapia iniettata intralesionale (a destra), che può anche essere chiamata iniezione intratumorale, viene somministrata utilizzando un ago per iniettare la viroterapia oncolica direttamente nella lesione tumorale del melanoma. T-VEC o talimogene laherparepvec (Imlygic®) è un esempio di questa terapia.

 

I virus oncolitici sono pericolosi per il paziente e per chi gli sta intorno?

La somministrazione, la ricezione e la trasmissione di virus oncotici correlati alla terapia comportano alcuni rischi, ma attenersi alle istruzioni di sicurezza dovrebbe essere sufficiente per proteggere se stessi e la propria famiglia.

La diffusione di un'infezione da herpes nel corpo è possibile tra i pazienti trattati. Il virus apparirà tra i pazienti trattati nel sangue, nelle urine, nella saliva e nel sito di iniezione. Il virus HSV-1 può diffondersi a coloro con cui i pazienti hanno stretti contatti. Baciare una ferita aperta o avere un'attività sessuale potrebbe diffondere il virus. Toccare gli occhi dopo aver manipolato la ferita iniettata potrebbe portare a cheratite erpetica, una grave infezione virale della cornea che può potenzialmente causare perdita della vista.

 

Quali sono alcuni effetti collaterali comuni di questi trattamenti?

L'affaticamento è l'effetto collaterale più comune, che si verifica in più della metà dei pazienti trattati. Brividi, febbre, malattia simil-influenzale, dolore al sito di iniezione e nausea possono verificarsi anche diverse ore dopo l'iniezione. Negli studi clinici, i pazienti trattati con T-VEC hanno riportato reazioni avverse lievi o moderate che generalmente si sono risolte entro 72 ore.

L'uccisione del tumore da parte del virus può causare ferite aperte che potrebbero infettarsi con batteri che causano cellulite e infezioni ancora più diffuse. Le risposte autoimmuni sono un rischio con il trattamento, anche se non frequenti.

 

In che modo le viroterapie oncolitiche uccidono le cellule tumorali?

Il processo complessivo provoca una risposta immunitaria contro le cellule cancerose nel tumore iniettato. Sebbene il meccanismo non sia del tutto compreso, la viroterapia utilizza la programmazione del virus modificato per copiare se stesso ripetutamente all'interno delle cellule tumorali. Dirotta le risorse della cellula tumorale, trasformandola in una fabbrica di produzione di virus. Alla fine, la cellula esaurisce le risorse.

La disfunzione causata dal virus può portare alla morte delle cellule tumorali e alla rottura della cellula tumorale (Figura 2). Il contenuto fuoriuscito viene riconosciuto dal sistema immunitario come un allarme. Altri contenuti rilasciati dalle cellule tumorali sono proteine ​​che stimoleranno la produzione di cellule immunitarie. Le nuove cellule immunitarie si precipiteranno nell'area e si scaglieranno contro le cellule tumorali vicine, uccidendole.

Figura 2. Il virus oncolitico provoca la morte e la rottura della cellula tumorale.
Il virus HSV-1 viene modificato per essere utilizzato nel farmaco T-VEC. Viene iniettato nella lesione tumorale del melanoma. La cellula cancerosa inizia a produrre molti virus, esaurendo le sue risorse. Alla fine, morirà e scoppierà, riversando il virus fuori dalla cellula verso le cellule vicine. Sebbene la cellula cancerosa sia morta, il sistema immunitario viene allertato dalle particelle del virus e diventa attivo. L'attivazione immunitaria porta all'ulteriore uccisione di altre cellule cancerose.

 

Quanto è efficace la terapia contro il virus oncolico?

L'analisi finale di sperimentazione clinica i risultati che hanno portato all'approvazione del T-VEC nel melanoma hanno mostrato un effetto duraturo tasso di risposta del 19% per i pazienti che hanno ricevuto T-VEC. Una risposta duratura è stata definita come riduzione del tumore che è durata per almeno 6 mesi. Tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard, il tasso di risposta duratura è stato dell'1.4%.

Risultati ancora più impressionanti sono stati riportati in uno studio clinico europeo condotto su pazienti con Stage Melanoma III e Stadio IV. I pazienti sottoposti a trattamento con T-VEC hanno avuto una sopravvivenza complessiva di 46.8 mesi. Tra i pazienti nel braccio di controllo, il tempo di sopravvivenza complessiva è stato di 21.5 mesi.

 

Referenze

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